고혈압성 심부 출혈을 원형으로 하는 자발성 뇌내출혈의 정량적 시스템 약리학(QSP) 모델입니다. 혈종 성장, 지혈 경쟁력, Monro-Kellie 용적 수지, 혈종주변 부종의 3단계, 헴-철 화학 독성, 신경염증, 그리고 니카르디핀·트라넥삼산·4F-PCC·안덱사네트 알파·이다루시주맙·데페록사민· 만니톨·뇌실내 알테플라제의 PK/PD를 하나의 미분방정식계로 묶었습니다.
| 파일 | 내용 |
|---|---|
ich_qsp_model.dot |
기계론적 지도 소스 — 20개 클러스터, 219개 노드, 361개 엣지 |
ich_qsp_model.svg / ich_qsp_model.png |
렌더링된 지도 (Graphviz dot, PNG 150 dpi) |
ich_mrgsolve_model.R |
mrgsolve 모델 — 60개 ODE 구획, 12개 시나리오, 반응면·반증 스위치 포함 |
ich_shiny_app.R |
Shiny 대시보드 — 8개 탭 |
ich_references.md |
PubMed 검증 문헌 112편 (PMID 전수 대조) |
교과서적 ICH 모델은 "출혈이 커지면 나빠진다"로 끝납니다. 그 그림 하나로는 문헌이 요구하는 사실들을 동시에 만족시킬 수 없습니다 — 특히 혈압을 낮추면 혈종 확장은 줄지만 90일 결과는 거의 움직이지 않았다(INTERACT2·ATACH-2), 혈종 용적은 그대로인데 90일 mRS는 움직였다(i-DEF), 수술 자체가 아니라 잔여 용적이 문제였다(MISTIE III) 같은 사실들. 그래서 세 가지 구조적 선택을 했습니다.
모델 어디에도 "약물 X가 혈종을 줄인다"는 항이 없습니다. 출혈 플럭스는 하나이고, 그것은 세 인자의 곱입니다.
BLEEDR = KBLEED · NOPEN · (1 − CLOT) · max(0, MAP − PTISS)
↑ ↑ ↑
열린 출혈점 지혈 무능 구동압
강압제는 첫 번째 인자에, 역전제·트라넥삼산은 두 번째 인자에, 기계적 눈사태와 시술 관련 재출혈은 세 번째 인자에 작용합니다. 이들이 덧셈항이 아니라 하나의 곱의 인자들이기 때문에, 단일 약제의 용적 효과가 작고(INTERACT2·ATACH-2·TICH-2 모두 확장은 줄였으나 mRS는 못 움직였습니다) 병용은 상승적이라는 사실(INTERACT3)이 별도 가정 없이 따라옵니다. 어느 인자든 0으로 두면 플럭스 전체가 사라집니다 — 그것이 이 구조의 반증 가능한 내용입니다.
또한 PTISS = ICP + KTAMP·VHEM이므로 탐포네이드가 내생적입니다. 혈종이 커질수록
스스로 출혈을 멈춥니다. 그래서 무치료 확장이 100%가 아니라 20-38%입니다.
KTAMP = 0으로 두면 확장이 8.4 → 9.7 mL로 늘고 자기제한성이 사라집니다.
| 채널 | 기전 | 시간 규모 | 제거술로 되돌아가는가 |
|---|---|---|---|
| 질량효과 | STRAIN → 조직 변형 → 축삭 변위 |
시간~일 | 부분적으로 예 |
| 헴-철 화학 | HEME → HO-1 → Fe²⁺ → Fenton → LPO → 페롭토시스 |
일~주 | 아니오 |
두 채널 모두 NEUR(생존 뉴런)과 WMI(백질 보전)을 깎고 mRS에 나타납니다.
이것이 데페록사민이 혈종 용적을 전혀 건드리지 않으면서 90일 mRS 분포를 움직일 수 있는
이유입니다 — 모델에서 DFO는 VHEM으로 가는 간선이 하나도 없습니다.
그리고 MISTIE III가 잔여 용적 ≤15 mL 부분군에서만 이득을 보인 이유이기도 합니다:
제거술은 채널 1에만 작용하고 STRTHR 문턱을 넘어야 mRS가 움직이는데, 이미 유리된 철은
채널 2를 계속 흘러내려갑니다.
MAP는 출혈의 구동압이면서(낮을수록 좋음) 동시에 뇌관류압의 분자입니다
(CPP = MAP − ICP, 낮을수록 나쁨 — 질량효과와 부종으로 ICP가 오를수록,
그리고 병변 자체가 자동조절 능력 AUTOR을 깎을수록 더욱).
어느 방정식에도 U자 곡선이 코딩되어 있지 않습니다. 그런데 강압 강도를 0에서 1까지 훑으면 U가 나옵니다.
| 강압 강도 | SBP 최저 | 혈종 확장 (mL) | CPP<60 누적 (h) | P(mRS 0-2) |
|---|---|---|---|---|
| 0.000 | 185 | 8.37 | 0.0 | 0.193 |
| 0.250 | 147 | 6.47 | 0.0 | 0.204 |
| 0.500 | 129 | 5.62 | 0.0 | 0.208 |
| 0.625 | 123 | 5.34 | 4.5 | 0.210 ← 최적 |
| 0.750 | 118 | 5.12 | 35.3 | 0.209 |
| 1.000 | 112 | 4.77 (최소) | 59.9 | 0.201 |
혈종 확장은 단조 감소하는데 결과는 SBP 123 mmHg 근처에서 꺾입니다. 최적 SBP 목표가
숫자가 아니라 상태 의존적이라는 뜻입니다. 시나리오 4는 그 해로운 팔에 일부러
올려놓았습니다 — 모든 강압 팔 중 출혈이 가장 적으면서(4.68 mL) 90일 결과는 시나리오 3보다
나쁩니다. KISCH = 0으로 두면 용적은 그대로인 채 해악만 사라지므로, U가 관류를 통해
운반된다는 것을 확인할 수 있습니다.
| 블록 | 구획 수 | 내용 |
|---|---|---|
| 약물 PK | 22 | 니카르디핀(2구획+효과부위), 클레비디핀, 라베탈롤, TXA(2구획), 4F-PCC, 비타민 K 회복, 아픽사반(2구획), 안덱사네트+복합체, 다비가트란, 이다루시주맙+복합체, 데페록사민, 페록사민, 만니톨, 뇌실내 알테플라제 |
| 지혈 | 6 | 프로트롬빈 활성, 피브리노겐, 혈소판 기능, 플라스민, 클롯 경쟁력, 열린 출혈점 |
| 혈역학 | 3 | SBP, 교감신경 톤(Cushing 반사 포함), 자동조절 능력 |
| 두개내 | 5 | CSF 용적, 혈종, 뇌실내혈액, 조기 부종, 후기 부종 |
| 장벽·부종 매개 | 3 | 조직 트롬빈, BBB 투과성, MMP-9 |
| 헴-철 | 4 | 유리 헴, 유리 Fe²⁺, 페리틴 격리능, 지질과산화 |
| 염증 | 5 | MG1/MG2 미세아교세포, 호중구, IL-6, IL-10 |
| 조직·임상 | 6 | 생존 뉴런, 백질 보전, 가소성 예비, NIHSS, 체온, 혈당 |
| 누적 노출 | 6 | SBP>140 AUC, CPP<60 시간, ICP>20 시간, Fe²⁺ AUC, IL-6 AUC, 총 유출 혈액량 |
ICP는 상태변수가 아닙니다. Monro-Kellie 용적 수지의 잔차입니다.
VADD = VHEM + VIVH + OEDE + OEDL + (VCSF − VCSF0) − VCOMPE (음수면 0)
ICP = ICP0 · exp(EELAST · VADD)
CSF 흡수는 Davson 식(흡수 = (ICP − Pss) × 전도도)을 따르고, 무손상 상태에서 생산 21 mL/h와 정확히 평형을 이룹니다. 압출 가능한 CSF는 18 mL로 유한하므로 압력-용적 곡선이 지수함수가 아니라 이상(biphasic) 이 됩니다 — 예비량이 남아 있을 때는 평탄하고, 소진된 뒤부터 급격합니다. 이것이 대상성 소진의 실제 생리입니다.
시스템은 mrgsolve 2.0.1 / R 4.3.3에서 실제로 적분하여 검증했습니다. 아래 수치는 주장이 아니라 실행 결과입니다.
| # | 시나리오 | 확장 (mL) | SBP 최저 | PHE 정점 (mL) | CPP<60 (h) | Fe AUC(14d) | NIHSS 90d | P(mRS 0-2) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 무치료 자연경과 | 8.37 (27.9%) | 185 | 26.2 | 0.0 | 71.0 | 13.9 | 0.195 |
| 2 | 가이드라인 강압 (<180) | 7.51 | 170 | 24.9 | 0.0 | 70.1 | 13.7 | 0.200 |
| 3 | 집중 강압 (<140, 1시간 내) | 6.24 | 145 | 23.1 | 0.0 | 68.8 | 13.5 | 0.207 |
| 4 | 과도 강압 (해악 팔) | 4.68 (최소) | 109 | 20.9 | 64.3 | 67.1 | 13.6 | 0.204 |
| 5 | 트라넥삼산 단독 (TICH-2) | 7.18 | 185 | 24.6 | 0.0 | 69.9 | 13.7 | 0.201 |
| 6 | 통합 치료 묶음 (INTERACT3) | 5.44 | 145 | 20.6 | 0.0 | 68.0 | 11.4 | 0.295 |
| 7 | 와파린 ICH, 역전 없음 | 14.59 (48.6%) | 163 | 19.2 | 0.0 | 77.0 | 13.7 | 0.200 |
| 8 | 와파린 + 4F-PCC + 비타민 K | 8.66 | 138 | 21.5 | 0.0 | 71.0 | 13.6 | 0.207 |
| 9 | 아픽사반 + 안덱사네트 | 6.84 | 137 | 22.8 | 0.0 | 69.2 | 13.5 | 0.207 |
| 10 | 데페록사민 (i-DEF) | 6.24 (= #3과 동일) | 145 | 22.3 | 0.0 | 48.1 (−30%) | 13.3 | 0.215 |
| 11 | MISTIE III 제거술 | 6.24 | 145 | 12.4 | 0.0 | 50.6 | 11.9 | 0.273 |
| 12 | 대량 ICH + IVH + EVD + 알테플라제 | 3.84 | 149 | 27.3 | 0.0 | 79.9 | 14.6 | 0.173 |
주목할 두 행:
- 시나리오 10 대 3 — 24시간 혈종 용적이 소수점까지 동일(6.24 mL)한데 14일 철 노출
AUC만 68.8 → 48.1로 떨어지고 결과가 개선됩니다.
KCHEL = 0으로 두면 철 AUC가 68.8로 되돌아가고 효과가 전부 사라집니다. i-DEF의 "용적 변화 없는 mRS 이동"이 모델에서 구조적으로 재현되는 방식입니다. - 시나리오 4 대 3 — 출혈은 4.68 대 6.24 mL로 과도 강압 팔이 더 적은데, 90일 NIHSS는 13.6 대 13.5로 더 나쁩니다. 차이를 만드는 유일한 항목은 CPP<60 노출 64.3시간입니다.
| 앵커 | 문헌 | 이 모델 |
|---|---|---|
| 무치료 확장 | 20-38% | +8.4 mL (27.9%) |
| 혈종주변 부종 정점 | 3-5일 | 26.2 mL, 4.3일 |
| 집중 강압 대 가이드라인 | 확장 약 15-25% 감소 | 6.2 대 7.5 mL (−25%) |
| TXA (TICH-2) | 확장 약 10-15% 감소 | 7.2 mL (−14%) |
| 와파린 INR 3.0 무역전 | 약 2배 | 1.74배 |
| 와파린 + 4F-PCC | 거의 정상화 | 8.66 (무항응고 8.37) |
| 안덱사네트 | anti-Xa >90% 감소 후 반동 | 171 → 1.0 ng/mL, 12시간에 7.2로 반동 |
각 구조적 주장에는 그것을 죽이는 파라미터가 있습니다. falsify() 함수로 확인합니다.
| 스위치 | 결과 | 무엇을 증명하는가 |
|---|---|---|
KBLEED = 0 |
확장 8.37 → −0.77 mL | 용적 변화가 전부 이 하나의 플럭스에서 나온다 |
KTAMP = 0 |
확장 8.37 → 9.73 mL | 탐포네이드가 자기제한성의 원천이다 |
KAVAL = 0 |
확장 8.37 → 7.79 mL | 기계적 눈사태가 초기 시간의 민감도를 만든다 |
KCHEL = 0 |
철 AUC 48.1 → 68.8 (용적 불변) | DFO의 효과가 전부 철 채널을 지난다 |
KFERRO2 = KOEDL = 0 |
NIHSS 13.3 → 10.0 (용적 불변) | 화학 채널이 실제로 결과를 운반한다 |
KISCH = 0 |
시나리오 4의 해악 소멸 (용적 불변) | U자 곡선이 관류를 통해 운반된다 |
KOFFA = 0 |
안덱사네트 반동 소멸 | 반동은 해리+재분포의 창발이며 별도 항이 아니다 |
# 모델 · 시나리오 · 투여 헬퍼
source("ich_mrgsolve_model.R")
sim <- run_all_scenarios() # 12개 시나리오 (수십 초)
summarise_scenarios(sim) # 시험이 실제 보고한 지표로 요약
# 창발하는 U자 곡선
bp_response_surface(end = 1440)
# 반증: 철 채널을 죽이면 데페록사민 효과가 사라지는가
falsify("10_deferoxamine_idef", list(KCHEL = 0))
# 대화형 대시보드 (8개 탭)
shiny::runApp("ich_shiny_app.R")필요 패키지: mrgsolve, dplyr (모델), 추가로 shiny, ggplot2, tidyr (대시보드).
QSP 모델의 가치는 맞춘 것보다 틀렸음이 드러나 고친 것에 있습니다. 초안을 실제로 적분해 보고 다음을 고쳤습니다.
- CSF가 음수로 발산했다. 생산(21 mL/h)에 대응하는 압력 구동 흡수항이 없었습니다. Davson 식과 유한한 압출 가능 예비량(18 mL)을 넣자 압력-용적 곡선이 이상(biphasic)이 되었고, 이는 원래 의도보다 더 나은 생리입니다.
- IL-6이 폭주했다.
IL6↔NEU되먹임을 선형으로 쓰면 루프 이득이 1을 넘어 24시간에 사이토카인이 18배로 발산합니다. 양쪽을 포화 함수로 바꾸어야 염증이 유한하고 스스로 해소되는 펄스가 됩니다. - 혈압 효과를 문헌보다 크게 맞춰 놓았다. 초안 주석은 "확장 35-40% 감소"를 목표로 적어 두었는데, INTERACT2는 평균 성장 4.5 대 5.3 mL, ATACH-2는 확장 18.9% 대 24.4%로 실제로는 15-25%입니다. 시험이 얻지 못한 결과를 재현하도록 맞추는 것이므로 목표를 문헌 쪽으로 되돌렸습니다.
- 출혈이 약이 도달하기 전에 끝났다.
KSEAL = 0.80이면 출혈이 1.5시간 내에 종료되어 강압제가 효과를 낼 시간이 없었고, 강압 팔들이 사실상 구분되지 않았습니다. 출혈 창을 6-12시간으로 늘리자(문헌과 일치) 도달 시간이 의미를 갖게 되었습니다. - 니카르디핀이 너무 강력했다.
EC5NIC = 0.035 mg/L에서는 3 mg/h가 이미 Emax를 포화시켜 가이드라인·집중·과도 세 팔이 약리학적으로 동일했습니다. - 와파린 출혈이 3.5배로 나왔다 (문헌은 약 2배).
CLOT을 단일 곱셈항으로 쓰면 INR이 혈소판 팔까지 함께 깎기 때문입니다. 혈소판 팔(WPLT)과 응고 팔(WFIB)을 분리하자 1.74배가 되었고, 부수적으로 PATCH(항혈소판 ICH에서 혈소판 수혈이 해로움)와도 정합해졌으며 모델에서 혈소판 수혈·DDAVP가 VKA 출혈에 무효인 이유가 생겼습니다. - U자 곡선이 창발하지 않았다.
CBFISC = 0.55에서는 관류 채널이 아예 작동하지 않아 "깊을수록 좋다"가 단조롭게 나왔습니다. 혈종주변 조직은 이미 과소관류 상태이므로(Zazulia) 손상 개시 문턱은 고전적 경색 문턱보다 높아야 합니다. 0.70으로 올리자 U가 나타났습니다. - 사망률을 회복된 상태로 채점했다. ICH score는 설계상 기저 점수인데 90일 시점 상태로 계산하고 있었습니다. 24시간 점수 + 누적 두개내압 노출로 바꾸었습니다.
- 개별 환자 예측용이 아닙니다. 환자 수준 데이터로 적합하지 않았습니다. "검증"은 방정식이 안정적으로 적분되고 시험 수준의 방향과 대략적 크기를 재현한다는 뜻이며, 임상 사용 적합성을 뜻하지 않습니다.
- 재발·장기 이차예방은 ODE에 없습니다. 90일 지평 밖이므로 지도(클러스터 17)에만 존재합니다.
- DNR/치료 중단에 의한 자기실현적 예언(Becker 2001)은 모든 ICH 시험 해석을 교란하지만 모델은 이를 지도 노드로만 포함하고 ODE로 구현하지 않았습니다. 모델의 사망률은 생물학적 궤적만 반영합니다.
- CAA와 고혈압성 병태의 구분은
LOC·SVD파라미터 수준이며 Aβ 동역학은 없습니다. - 혈종주변 뉴런 생존율(
NEUR)이 90일에 0.12-0.15까지 떨어지는 것은 비관적인 쪽입니다. 혈종주변 테두리는 실제로 대부분 사멸하지만, NIHSS 매핑 가중치 (WNEUR·WWM·KDEF)는 환자 데이터로 재적합할 가치가 있습니다.
교육 및 연구 목적의 QSP 모델입니다. 공개 문헌을 바탕으로 구성되었으나 독립적으로 검증·인증되지 않았으며, 실제 임상 의사결정, 처방, 또는 규제 제출에 사용해서는 안 됩니다.