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자발성 뇌내출혈 (Spontaneous Intracerebral Haemorrhage, ICH) — 참고문헌

QSP 모델(ich_qsp_model.dot, ich_mrgsolve_model.R, ich_shiny_app.R)의 구조·파라미터· 검증 앵커에 사용된 문헌 목록입니다.

모든 PMID는 PubMed E-utilities(esearch + esummary)로 제목·저자·저널·연도를 실제 조회하여 대조 확인했습니다. 기억에 의존해 적은 PMID는 없으며, 조회로 확인되지 않은 문헌은 목록에서 제외했습니다.

각 섹션 끝의 ▶ 모델 연결 항목은 그 문헌군이 모델의 어느 방정식·파라미터·구조적 선택을 뒷받침하는지 명시합니다.

1. 총론 · 역학 · 진료지침 (Overview, Epidemiology, Guidelines)

  1. Sheth KN. Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. N Engl J Med. 2022;387:1589-1596. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36300975/
  2. Puy L, Parry-Jones AR, Sandset EC, Dowlatshahi D, Ziai W, Cordonnier C. Intracerebral haemorrhage. Nat Rev Dis Primers. 2023;9:14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36928219/
  3. Greenberg SM, Ziai WC, Cordonnier C, et al. 2022 Guideline for the Management of Patients With Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2022;53:e282-e361. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35579034/
  4. Cordonnier C, Demchuk A, Ziai W, Anderson CS. Intracerebral haemorrhage: current approaches to acute management. Lancet. 2018;392:1257-1268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30319113/
  5. Magid-Bernstein J, Girard R, Polster S, et al. Cerebral Hemorrhage: Pathophysiology, Treatment, and Future Directions. Circ Res. 2022;130:1204-1229. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35420918/
  6. Keep RF, Hua Y, Xi G. Intracerebral haemorrhage: mechanisms of injury and therapeutic targets. Lancet Neurol. 2012;11:720-731. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22698888/
  7. Xi G, Keep RF, Hoff JT. Mechanisms of brain injury after intracerebral haemorrhage. Lancet Neurol. 2006;5:53-63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16361023/
  8. Aronowski J, Zhao X. Molecular pathophysiology of cerebral hemorrhage: secondary brain injury. Stroke. 2011;42:1781-1786. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21527759/
  9. van Asch CJ, Luitse MJ, Rinkel GJ, van der Tweel I, Algra A, Klijn CJ. Incidence, case fatality, and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time, according to age, sex, and ethnic origin: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2010;9:167-176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20056489/
  10. GBD 2019 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2019. Lancet Neurol. 2021;20:795-820. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34487721/
  11. Qureshi AI, Tuhrim S, Broderick JP, Batjer HH, Hondo H, Hanley DF. Spontaneous intracerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2001;344:1450-1460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11346811/
  12. Meretoja A, Strbian D, Putaala J, et al. SMASH-U: a proposal for etiologic classification of intracerebral hemorrhage. Stroke. 2012;43:2592-2597. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22858729/
  13. Hostettler IC, Seiffge DJ, Werring DJ. Intracerebral hemorrhage: an update on diagnosis and treatment. Expert Rev Neurother. 2019;19:679-694. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31188036/

▶ 모델 연결 — 전체 구조의 골격, 클러스터 1(원인·소혈관 병변)의 심부/뇌엽 구분, LOC 파라미터, 사망률 로짓의 기저 발생률(MORTA), 그리고 90일 mRS를 1차 결과로 삼는 설계. 문헌 6-8은 "일차 손상(질량효과) + 이차 손상(헴·철·염증)" 이분법의 근거이며 모델의 구조적 선택 ②(두 개의 분리 가능한 손상 채널)가 여기서 나옵니다.

2. 혈종 확장 — 모델의 핵심 적분량 (Haematoma Expansion)

  1. Brott T, Broderick J, Kothari R, et al. Early hemorrhage growth in patients with intracerebral hemorrhage. Stroke. 1997;28:1-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8996478/
  2. Davis SM, Broderick J, Hennerici M, et al. Hematoma growth is a determinant of mortality and poor outcome after intracerebral hemorrhage. Neurology. 2006;66:1175-1181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16636233/
  3. Al-Shahi Salman R, Frantzias J, Lee RJ, et al. Absolute risk and predictors of the growth of acute spontaneous intracerebral haemorrhage: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet Neurol. 2018;17:885-894. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30120039/
  4. Morotti A, Boulouis G, Dowlatshahi D, et al. Intracerebral haemorrhage expansion: definitions, predictors, and prevention. Lancet Neurol. 2023;22:159-171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36309041/
  5. Kothari RU, Brott T, Broderick JP, et al. The ABCs of measuring intracerebral hemorrhage volumes. Stroke. 1996;27:1304-1305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8711791/
  6. Wada R, Aviv RI, Fox AJ, et al. CT angiography "spot sign" predicts hematoma expansion in acute intracerebral hemorrhage. Stroke. 2007;38:1257-1262. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17322083/
  7. Demchuk AM, Dowlatshahi D, Rodriguez-Luna D, et al. Prediction of haematoma growth and outcome in patients with intracerebral haemorrhage using the CT-angiography spot sign (PREDICT): a prospective observational study. Lancet Neurol. 2012;11:307-314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22405630/
  8. Delgado Almandoz JE, Yoo AJ, Stone MJ, et al. The spot sign score in primary intracerebral hemorrhage identifies patients at highest risk of in-hospital mortality and poor outcome among survivors. Stroke. 2010;41:54-60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19910545/
  9. Li Q, Zhang G, Huang YJ, et al. Blend Sign on Computed Tomography: Novel and Reliable Predictor for Early Hematoma Growth in Patients With Intracerebral Hemorrhage. Stroke. 2015;46:2119-2123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26089330/
  10. Li Q, Zhang G, Xiong X, et al. Black Hole Sign: Novel Imaging Marker That Predicts Hematoma Growth in Patients With Intracerebral Hemorrhage. Stroke. 2016;47:1777-1781. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27174523/
  11. Blacquiere D, Demchuk AM, Al-Hazzaa M, et al. Intracerebral Hematoma Morphologic Appearance on Noncontrast Computed Tomography Predicts Significant Hematoma Expansion. Stroke. 2015;46:3111-3116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26451019/

▶ 모델 연결 — 이 문헌군이 구조적 선택 ①의 정량적 표적입니다. 문헌 14-16은 무치료 확장률 20-38%와 확장이 대부분 첫 수 시간에 일어난다는 사실을 제공하며, 이것이 KBLEED(0.085)와 KSEAL(0.10, 출혈 창을 6-12시간으로 늘림)의 보정 근거입니다. 초안에서 KSEAL = 0.80이었을 때 출혈이 1.5시간 내에 종료되어 강압제가 도달하기 전에 끝나버렸고, BP 효과가 문헌보다 훨씬 작게 나왔습니다 — 이 문헌군 때문에 모델을 고쳤습니다. 문헌 15는 dV24 -> NIHSS -> mRS 경로의 근거이고, 문헌 19-24는 지도의 CTA spot sign / blend sign / black hole sign 노드와 SpotSign 상태에 대응합니다.

3. 혈압 조절 — 부호가 반대인 두 경로 (Blood Pressure Management)

  1. Anderson CS, Heeley E, Huang Y, et al. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage (INTERACT2). N Engl J Med. 2013;368:2355-2365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23713578/
  2. Qureshi AI, Palesch YY, Barsan WG, et al. Intensive Blood-Pressure Lowering in Patients with Acute Cerebral Hemorrhage (ATACH-2). N Engl J Med. 2016;375:1033-1043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27276234/
  3. Ma L, Hu X, Song L, et al. The third Intensive Care Bundle with Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage Trial (INTERACT3): an international, stepped wedge cluster randomised controlled trial. Lancet. 2023;402:27-40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37245517/
  4. Li G, Lin Y, Yang J, et al. Intensive Ambulance-Delivered Blood-Pressure Reduction in Hyperacute Stroke (INTERACT4). N Engl J Med. 2024;390:1862-1872. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38752650/
  5. Anderson CS, Huang Y, Wang JG, et al. Intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial (INTERACT): a randomised pilot trial. Lancet Neurol. 2008;7:391-399. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18396107/
  6. Moullaali TJ, Wang X, Martin RH, et al. Blood pressure control and clinical outcomes in acute intracerebral haemorrhage: a preplanned pooled analysis of individual participant data. Lancet Neurol. 2019;18:857-864. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31397290/
  7. Manning L, Hirakawa Y, Arima H, et al. Blood pressure variability and outcome after acute intracerebral haemorrhage: a post-hoc analysis of INTERACT2. Lancet Neurol. 2014;13:364-373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24530176/
  8. Qureshi AI, Huang W, Lobanova I, et al. Outcomes of Intensive Systolic Blood Pressure Reduction in Patients With Intracerebral Hemorrhage and Excessively High Initial Systolic Blood Pressure: Post Hoc Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2020;77:1355-1365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32897310/
  9. Butcher K, Jeerakathil T, Emery D, et al. The Intracerebral Haemorrhage Acutely Decreasing Arterial Pressure Trial: ICH ADAPT. Int J Stroke. 2010;5:227-233. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536619/
  10. Gould B, McCourt R, Asdaghi N, et al. Autoregulation of cerebral blood flow is preserved in primary intracerebral hemorrhage. Stroke. 2013;44:1726-1728. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23619129/
  11. Toyoda K, Koga M, Yamamoto H, et al. Intensive blood pressure lowering with nicardipine and outcomes after intracerebral hemorrhage: An individual participant data systematic review. Int J Stroke. 2022;17:494-505. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34542358/

▶ 모델 연결 — 구조적 선택 ③의 근거이자 반증 자료입니다. 문헌 25-26이 제공하는 효과 크기(INTERACT2 평균 성장 4.5 vs 5.3 mL, ATACH-2 확장 18.9% vs 24.4%)가 KBLEED·EMXNIC·EC5NIC 보정의 상한을 정합니다. 초안에서 모델이 40% 감소를 내도록 맞춰져 있었는데, 그것은 시험이 얻지 못한 결과를 재현하는 것이므로 목표를 문헌 쪽으로 되돌렸습니다. 문헌 32는 TCPP(CPP<60 누적시간)·신장 항과 시나리오 4(과도 강압 = 최소 출혈 + 최악 결과)의 근거이며, 문헌 33-34는 AUTOR·CBFREG·RSHIFT(고혈압성 자동조절 우측 이동)의 근거입니다. 문헌 31은 SBPV 노드에 대응합니다. 문헌 27은 시나리오 6 (care bundle)의 곱셈적 구조를, 문헌 28은 지도의 Prehospital 노드를 지지합니다.

4. 지혈 · 항응고 역전 (Haemostatic Therapy & Anticoagulation Reversal)

  1. Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, et al. Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage (FAST). N Engl J Med. 2008;358:2127-2137. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18480205/
  2. Sprigg N, Flaherty K, Appleton JP, et al. Tranexamic acid for hyperacute primary IntraCerebral Haemorrhage (TICH-2): an international randomised, placebo-controlled, phase 3 superiority trial. Lancet. 2018;391:2107-2115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29778325/
  3. Baharoglu MI, Cordonnier C, Al-Shahi Salman R, et al. Platelet transfusion versus standard care after acute stroke due to spontaneous cerebral haemorrhage associated with antiplatelet therapy (PATCH): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016;387:2605-2613. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27178479/
  4. Steiner T, Poli S, Griebe M, et al. Fresh frozen plasma versus prothrombin complex concentrate in patients with intracranial haemorrhage related to vitamin K antagonists (INCH): a randomised trial. Lancet Neurol. 2016;15:566-573. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27302126/
  5. Connolly SJ, Sharma M, Cohen AT, et al. Andexanet for Factor Xa Inhibitor-Associated Acute Intracerebral Hemorrhage (ANNEXA-I). N Engl J Med. 2024;390:1745-1755. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38749032/
  6. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al. Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors (ANNEXA-4). N Engl J Med. 2019;380:1326-1335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30730782/
  7. Pollack CV Jr, Reilly PA, van Ryn J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal — Full Cohort Analysis (RE-VERSE AD). N Engl J Med. 2017;377:431-441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28693366/
  8. Siegal DM, Curnutte JT, Connolly SJ, et al. Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. N Engl J Med. 2015;373:2413-2424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26559317/
  9. Flaherty ML, Tao H, Haverbusch M, et al. Warfarin use leads to larger intracerebral hematomas. Neurology. 2008;71:1084-1089. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18824672/
  10. Kuramatsu JB, Gerner ST, Schellinger PD, et al. Anticoagulant reversal, blood pressure levels, and anticoagulant resumption in patients with anticoagulation-related intracerebral hemorrhage. JAMA. 2015;313:824-836. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25710659/
  11. Eddleston M, de la Torre JC, Oldstone MB, Loskutoff DJ, Edgington TS, Mackman N. Astrocytes are the primary source of tissue factor in the murine central nervous system. J Clin Invest. 1993;92:349-358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8326003/

▶ 모델 연결 — 클러스터 3-5 전체와 CLOT·FII·PLAS·PLTF 방정식. 문헌 46은 뇌가 조직인자(TF)를 매우 풍부하게 발현한다는 근거로 TF_brain -> FVIIa_TF 경로와 KFORM이 큰 값(3.0)을 갖는 이유입니다. 문헌 44-45는 FII0 = 20%(INR 3.0) 시나리오와 OAC-ICH의 더 길고 큰 확장을 지지하지만, 정량적으로는 약 2배입니다 — 초안에서 단일 곱셈항(THRGEN*PLTF)을 쓰자 3.5배가 나왔고, 그래서 CLOT 방정식을 혈소판 팔(WPLT)과 응고 팔(WFIB)로 분리했습니다. 이 분리는 문헌 38(PATCH: 항혈소판 관련 ICH에서 혈소판 수혈이 해로움)과도 정합하며, 모델에서 혈소판 수혈·DDAVP가 VKA 출혈에는 아무 효과가 없는 이유입니다. 문헌 40·43은 KBINDA·KOFFA·KELCPA와 안덱사네트 중단 후 반동(모델에서 별도 항 없이 해리+재분포로 창발)의 근거이고, 문헌 36은 rFVIIa가 확장은 줄였으나 결과는 개선하지 못한(그리고 혈전증은 늘린) 사례로 단일 인자 개입의 한계를 보여주는 반례입니다.

5. 두개내압 · 관류 · 자동조절 (Intracranial Mechanics, Perfusion, Autoregulation)

  1. Mokri B. The Monro-Kellie hypothesis: applications in CSF volume depletion. Neurology. 2001;56:1746-1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425944/
  2. Marmarou A, Shulman K, LaMorgese J. Compartmental analysis of compliance and outflow resistance of the cerebrospinal fluid system. J Neurosurg. 1975;43:523-534. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1181384/
  3. Davson H, Hollingsworth G, Segal MB. The mechanism of drainage of the cerebrospinal fluid. Brain. 1970;93:665-678. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5490270/
  4. Zazulia AR, Diringer MN, Videen TO, et al. Hypoperfusion without ischemia surrounding acute intracerebral hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab. 2001;21:804-810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11435792/
  5. Oeinck M, Neunhoeffer F, Buttler KJ, et al. Dynamic cerebral autoregulation in acute intracerebral hemorrhage. Stroke. 2013;44:2722-2728. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23943213/
  6. Reinhard M, Neunhoeffer F, Gerds TA, et al. Secondary decline of cerebral autoregulation is associated with worse outcome after intracerebral hemorrhage. Intensive Care Med. 2010;36:264-271. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19838669/
  7. Czosnyka M, Smielewski P, Kirkpatrick P, Laing RJ, Menon D, Pickard JD. Continuous assessment of the cerebral vasomotor reactivity in head injury. Neurosurgery. 1997;41:11-17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9218290/

▶ 모델 연결 — 문헌 47이 MonroKellie 항등식과 VADD를 상태가 아니라 용적 수지의 잔차로 다루는 설계의 근거입니다. 문헌 48-49(Davson 식: 흡수 = (ICP − Pss) × 전도도)가 KCSFC = 4.2, PSS = 5의 출처이며, 이 두 값이 무손상 상태에서 생산(21 mL/h)과 정확히 평형을 이룹니다 — 초안에서는 이 평형이 없어 CSF가 음수로 발산했습니다. VCSFMIN (18 mL의 압출 가능 CSF)은 압력-용적 곡선을 지수함수가 아니라 **이상(biphasic)**으로 만들며, 이는 대상성 소진의 실제 생리입니다. 문헌 50이 CBFISC = 0.70의 근거입니다 — 혈종주변 조직은 이미 과소관류(oligaemia) 상태이므로 손상 개시 문턱이 고전적 경색 문턱보다 높은 곳에 있어야 하고, CBFISC = 0.55였을 때는 관류 채널이 전혀 작동하지 않아 U자 곡선이 창발하지 못했습니다. 문헌 51-53은 AUTOR의 동적 저하와 PRx 노드, 그리고 자동조절 소실이 결과를 악화시킨다는 KISCH 항의 근거입니다.

6. 혈종주변 부종 (Perihaematomal Oedema)

  1. Wagner KR, Xi G, Hua Y, et al. Lobar intracerebral hemorrhage model in pigs: rapid edema development in perihematomal white matter. Stroke. 1996;27:490-497. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8610319/
  2. Xi G, Wagner KR, Keep RF, et al. Role of blood clot formation on early edema development after experimental intracerebral hemorrhage. Stroke. 1998;29:2580-2586. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9836771/
  3. Hua Y, Keep RF, Hoff JT, Xi G. Thrombin preconditioning attenuates brain edema induced by erythrocytes and iron. J Cereb Blood Flow Metab. 2003;23:1448-1454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14663340/
  4. Urday S, Kimberly WT, Beslow LA, et al. Targeting secondary injury in intracerebral haemorrhage — perihaematomal oedema. Nat Rev Neurol. 2015;11:111-122. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25623787/
  5. Volbers B, Giede-Jeppe A, Gerner ST, et al. Peak perihemorrhagic edema correlates with functional outcome in intracerebral hemorrhage. Neurology. 2018;90:e1005-e1012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29453243/
  6. Simard JM, Chen M, Tarasov KV, Bhatta S, Ivanova S, Melnitchenko L, Tsymbalyuk N, West GA, Gerzanich V. Newly expressed SUR1-regulated NC(Ca-ATP) channel mediates cerebral edema after ischemic stroke. Nat Med. 2006;12:433-440. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16550187/
  7. Jiang B, Li L, Chen Q, et al. Glibenclamide Attenuates Neuroinflammation and Promotes Neurological Recovery After Intracerebral Hemorrhage in Aged Rats. Front Aging Neurosci. 2021;13:729652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34512312/
  8. Chen Y, Chen S, Chang J, Wei J, Feng M, Wang R. Perihematomal Edema After Intracerebral Hemorrhage: An Update on Pathogenesis, Risk Factors, and Therapeutic Advances. Front Immunol. 2021;12:740632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34737745/
  9. Gong Y, Xi G, Hu H, et al. Complement inhibition attenuates brain edema and neurological deficits induced by thrombin. Acta Neurochir Suppl. 2005;95:389-392. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16463887/

▶ 모델 연결 — OEDE(이온성·혈관성, 3-5일 정점)와 OEDL(세포독성·철 구동, 7-14일)의 두 구획 분리가 문헌 54-57에서 나옵니다. 문헌 55-56·62는 THRT -> PAR1 -> BBBP -> OEDE 경로와 KTHR·KTHRI의 근거이며, 문헌 59-60은 SUR1_TRPM4 노드와 KSUR1 항입니다. 문헌 58은 부종 정점이 혈종 용적과 독립적으로 결과를 예측한다는 근거로, PHE_rel 노드와 STRAIN이 VHEM만이 아니라 OEDE + OEDL을 함께 포함하는 이유입니다. 모델 검증에서 총 PHE 정점은 26.2 mL(4.3일)로 문헌의 3-5일 정점과 일치합니다.

7. 헴 · 철 · 페롭토시스 — 지연성 화학 채널 (Haem, Iron, Ferroptosis)

  1. Wu J, Hua Y, Keep RF, Nakamura T, Hoff JT, Xi G. Iron and iron-handling proteins in the brain after intracerebral hemorrhage. Stroke. 2003;34:2964-2969. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14615611/
  2. Pérez de la Ossa N, Sobrino T, Silva Y, et al. Iron-related brain damage in patients with intracerebral hemorrhage. Stroke. 2010;41:810-813. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20185788/
  3. Hua Y, Keep RF, Hoff JT, Xi G. Deferoxamine therapy for intracerebral hemorrhage. Acta Neurochir Suppl. 2008;105:3-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19066072/
  4. Hu S, Hua Y, Keep RF, Feng H, Xi G. Deferoxamine therapy reduces brain hemin accumulation after intracerebral hemorrhage in piglets. Exp Neurol. 2019;318:244-250. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31078524/
  5. Selim M, Foster LD, Moy CS, et al. Deferoxamine mesylate in patients with intracerebral haemorrhage (i-DEF): a multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind phase 2 trial. Lancet Neurol. 2019;18:428-438. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30898550/
  6. Selim M, Yeatts S, Goldstein JN, et al. Safety and tolerability of deferoxamine mesylate in patients with acute intracerebral hemorrhage. Stroke. 2011;42:3067-3074. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21868742/
  7. Zeng L, Tan L, Li H, Zhang Q, Li Y, Guo J. Deferoxamine therapy for intracerebral hemorrhage: A systematic review. PLoS One. 2018;13:e0193615. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29566000/
  8. Zille M, Karuppagounder SS, Chen Y, et al. Neuronal Death After Hemorrhagic Stroke In Vitro and In Vivo Shares Features of Ferroptosis and Necroptosis. Stroke. 2017;48:1033-1043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28250197/
  9. Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012;149:1060-1072. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22632970/
  10. Zhao X, Song S, Sun G, et al. Neuroprotective role of haptoglobin after intracerebral hemorrhage. J Neurosci. 2009;29:15819-15827. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20016097/
  11. Chen-Roetling J, Regan RF. Hemopexin increases the neurotoxicity of hemoglobin when haptoglobin is absent. J Neurochem. 2018;145:464-473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29500821/
  12. Wang Y, Kinzie E, Berger FG, Lim SK, Baumann H. Haptoglobin, an inflammation-inducible plasma protein. Redox Rep. 2001;6:379-385. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11865981/
  13. Zhao X, Sun G, Zhang J, et al. Transcription factor Nrf2 protects the brain from damage produced by intracerebral hemorrhage. Stroke. 2007;38:3280-3286. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17962605/
  14. Summers MR, Jacobs A, Tudway D, Perera P, Ricketts C. Studies in desferrioxamine and ferrioxamine metabolism in normal and iron-loaded subjects. Br J Haematol. 1979;42:547-555. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/476006/

▶ 모델 연결 — 구조적 선택 ②의 화학 채널 전체: RBC_lysis -> HEME -> HO1 -> FEII -> Fenton -> LPO -> ferroptosis -> NEUR. 문헌 63·64가 KHEMI·YFE·FERR(페리틴 격리)와 혈청 페리틴 노드의 근거이고, 문헌 70-71이 KFERRO2(지질과산화 → 뉴런 사멸) 항의 기전적 근거입니다. 문헌 72-74는 HPG 파라미터(합토글로빈 유전형별 소거능)와 KSCAV 항, 문헌 75는 Nrf2 -> HO1/FERR/MG2 경로입니다. 문헌 65-69·76은 데페록사민 PK(CLDFO, t½ ≈ 18분)와 KCHEL의 근거이며, 모델에서 DFO는 VHEM으로 가는 간선이 하나도 없습니다 — 검증 결과 i-DEF 시나리오는 24시간 혈종 용적이 대조군과 완전히 동일하면서 14일 철 노출 AUC만 68.8 → 48.1 (−30%) 감소했고, KCHEL = 0으로 두면 그 효과가 전부 사라집니다. 이것이 문헌 67이 보고한 "용적 변화 없는 mRS 이동" 패턴을 모델이 구조적으로 재현하는 방식입니다.

8. 신경염증 · 혈종 청소 (Neuroinflammation & Haematoma Clearance)

  1. Mracsko E, Veltkamp R. Neuroinflammation after intracerebral hemorrhage. Front Cell Neurosci. 2014;8:388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25477782/
  2. Ma Q, Chen S, Hu Q, Feng H, Zhang JH, Tang J. NLRP3 inflammasome contributes to inflammation after intracerebral hemorrhage. Ann Neurol. 2014;75:209-219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24273204/
  3. Zhao X, Sun G, Zhang J, et al. Hematoma resolution as a target for intracerebral hemorrhage treatment: role for peroxisome proliferator-activated receptor gamma in microglia/macrophages. Ann Neurol. 2007;61:352-362. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17457822/
  4. Gonzales NR, Shah J, Sangha N, et al. Design of a prospective, dose-escalation study evaluating the Safety of Pioglitazone for Hematoma Resolution in Intracerebral Hemorrhage (SHRINC). Int J Stroke. 2013;8:388-396. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22340518/
  5. Chang CF, Massey J, Osherov A, Angenendt da Costa LH, Sansing LH. Bexarotene Enhances Macrophage Erythrophagocytosis and Hematoma Clearance in Experimental Intracerebral Hemorrhage. Stroke. 2020;51:612-618. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31826730/
  6. Fu Y, Hao J, Zhang N, et al. Fingolimod for the treatment of intracerebral hemorrhage: a 2-arm proof-of-concept study. JAMA Neurol. 2014;71:1092-1101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25003359/

▶ 모델 연결 — MG1(전염증)·MG2(수복·탐식)·NEU·IL6·IL10 방정식. 문헌 79·81이 모델에서 혈종 흡수 속도를 상수가 아니라 KRESE = KRES0 × MG2, 즉 수복형 미세아교세포에 의해 속도 제한되게 만든 근거입니다(따라서 항염증 개입은 청소를 늦출 수도 있습니다). 문헌 78은 NLRP3 -> SUR1_TRPM4·IL6 경로, 문헌 82는 Fingolimod 노드입니다.

모델링 주의사항 하나 — 검증 과정에서 IL6↔NEU 되먹임을 선형으로 쓰면 루프 이득이 1을 넘어 사이토카인 상태가 발산했습니다(24시간에 IL-6이 18배로 폭주). 두 방향 모두 포화(Michaelis) 함수로 바꾸어야 염증 반응이 문헌대로 유한하고 스스로 해소되는 펄스가 됩니다. 이는 미용상의 수정이 아니라 구조적 요건입니다.

9. 뇌실내출혈 · 수두증 (Intraventricular Haemorrhage & Hydrocephalus)

  1. Hanley DF, Lane K, McBee N, et al. Thrombolytic removal of intraventricular haemorrhage in treatment of severe stroke: results of the randomised, multicentre, multiregion, placebo-controlled CLEAR III trial. Lancet. 2017;389:603-611. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28081952/
  2. Graeb DA, Robertson WD, Lapointe JS, Nugent RA, Harrison PB. Computed tomographic diagnosis of intraventricular hemorrhage. Etiology and prognosis. Radiology. 1982;143:91-96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6977795/
  3. Hallevi H, Albright KC, Aronowski J, et al. Intraventricular hemorrhage: Anatomic relationships and clinical implications. Neurology. 2008;70:848-852. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18332342/
  4. Roh DJ, Boehme A, Mamoon R, et al. Intraventricular Hemorrhage Expansion in the CLEAR III Trial: A Post Hoc Exploratory Analysis. Stroke. 2022;53:1847-1853. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35086362/
  5. Strahle JM, Garton HJ, Maher CO, Muraszko KM, Keep RF, Xi G. Role of hemoglobin and iron in hydrocephalus after neonatal intraventricular hemorrhage. Neurosurgery. 2014;75:696-705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25121790/

▶ 모델 연결 — VIVH·VCSF·EVD·IVTPA 방정식. 문헌 83이 EMXTPA·KIVHCL과 시나리오 12의 근거이며, CLEAR III의 핵심 비대칭(사망률은 감소하나 mRS 0-3은 거의 불변) 이 모델에서도 재현됩니다. 문헌 84-85는 IVH_cast·Graeb 노드, 문헌 87은 IVH 후 철이 수두증에 기여한다는 Ependymal·ShuntDep 경로입니다. CSF 흡수 차단(1 - VIVH/(KIVHB+VIVH))이 생산에는 적용되지 않는 비대칭이 IVH → 수두증 기전의 전부입니다.

10. 수술 전략 (Surgical Strategies)

  1. Mendelow AD, Gregson BA, Fernandes HM, et al. Early surgery versus initial conservative treatment in patients with spontaneous supratentorial intracerebral haematomas in the International Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage (STICH): a randomised trial. Lancet. 2005;365:387-397. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15680453/
  2. Mendelow AD, Gregson BA, Rowan EN, et al. Early surgery versus initial conservative treatment in patients with spontaneous supratentorial lobar intracerebral haematomas (STICH II): a randomised trial. Lancet. 2013;382:397-408. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726393/
  3. Hanley DF, Thompson RE, Rosenblum M, et al. Efficacy and safety of minimally invasive surgery with thrombolysis in intracerebral haemorrhage evacuation (MISTIE III): a randomised, controlled, open-label, blinded endpoint phase 3 trial. Lancet. 2019;393:1021-1032. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30739747/
  4. Pradilla G, Ratcliff JJ, Hall AJ, et al. Trial of Early Minimally Invasive Removal of Intracerebral Hemorrhage (ENRICH). N Engl J Med. 2024;390:1277-1289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38598795/
  5. Beck J, Fung C, Strbian D, et al. Decompressive craniectomy plus best medical treatment versus best medical treatment alone for spontaneous severe deep supratentorial intracerebral haemorrhage: a randomised controlled clinical trial (SWITCH). Lancet. 2024;403:2395-2404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38761811/

▶ 모델 연결 — 문헌 90이 모델의 가장 중요한 구조적 교훈 중 하나입니다: 효과의 매개변수는 절개 방식이 아니라 EOT_vol(치료 종료 시 잔여 용적) 이며, MISTIE III의 이득은 ≤15 mL를 달성한 부분군에 국한되었습니다. 따라서 모델에서 수술은 FEVAC으로 VHEM을 줄이는 동시에 SURGREB로 NOPEN을 늘리며(시술 관련 재출혈), 질량효과 채널에만 작용하고 이미 유리된 철에는 손대지 못합니다. 문헌 88-89(STICH I/II의 중성 결과)는 "용적을 줄였다"만으로는 결과가 개선되지 않는다는 반례로서 STRTHR (문턱 이하 변형에서는 질량 손상이 무시할 만함) 항의 존재 이유입니다. 문헌 92는 DecompCranx -> VDC(두개 개방 시 대상성 용적 증가)에 대응합니다.

11. 이차 예방 · 뇌아밀로이드혈관병 (Secondary Prevention & CAA)

  1. SPS3 Study Group. Blood-pressure targets in patients with recent lacunar stroke: the SPS3 randomised trial. Lancet. 2013;382:507-515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726159/
  2. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001;358:1033-1041. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11589932/
  3. RESTART Collaboration. Effects of antiplatelet therapy after stroke due to intracerebral haemorrhage (RESTART): a randomised, open-label trial. Lancet. 2019;393:2613-2623. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31128924/
  4. SoSTART Collaboration. Effects of oral anticoagulation for atrial fibrillation after spontaneous intracranial haemorrhage in the UK: a randomised, open-label, assessor- masked, pilot-phase, non-inferiority trial. Lancet Neurol. 2021;20:842-853. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34487722/
  5. Schreuder FHBM, van Nieuwenhuizen KM, Hofmeijer J, et al. Apixaban versus no anticoagulation after anticoagulation-associated intracerebral haemorrhage in patients with atrial fibrillation (APACHE-AF): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2021;20:907-916. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34687635/
  6. Charidimou A, Boulouis G, Frosch MP, et al. The Boston criteria version 2.0 for cerebral amyloid angiopathy: a multicentre, retrospective, MRI-neuropathology diagnostic accuracy study. Lancet Neurol. 2022;21:714-725. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35841910/
  7. Charidimou A, Boulouis G, Gurol ME, et al. Emerging concepts in sporadic cerebral amyloid angiopathy. Brain. 2017;140:1829-1850. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28334869/
  8. Charidimou A, Krishnan A, Werring DJ, Rolf Jäger H. Cerebral microbleeds: a guide to detection and clinical relevance in different disease settings. Neuroradiology. 2013;55:655-674. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23708941/

▶ 모델 연결 — 지도의 클러스터 17(이차 예방) 전체와 Recurrence 노드의 심부(약 2%/년) 대 뇌엽·CAA(약 7%/년) 위험 구분. 문헌 98-100은 CAA·Microbleeds· cSS·APOE 노드와 Boston v2.0 기준, 문헌 93-94는 BP_longterm, 문헌 95-97은 OAC_restart·Antiplatelet_restart 딜레마입니다. (이 클러스터는 지도에 포함되어 있으나 90일 시뮬레이션 지평 밖이므로 ODE에는 구현되지 않았습니다 — 재발은 모델의 상태변수가 아닙니다.)

12. 예후 · 바이오마커 (Prognosis & Biomarkers)

  1. Hemphill JC 3rd, Bonovich DC, Besmertis L, Manley GT, Johnston SC. The ICH score: a simple, reliable grading scale for intracerebral hemorrhage. Stroke. 2001;32:891-897. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11283388/
  2. Sembill JA, Castello JP, Sprügel MI, et al. Multicenter Validation of the max-ICH Score in Intracerebral Hemorrhage. Ann Neurol. 2021;89:474-484. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33222266/
  3. Rost NS, Smith EE, Chang Y, et al. Prediction of functional outcome in patients with primary intracerebral hemorrhage: the FUNC score. Stroke. 2008;39:2304-2309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18556582/
  4. Becker KJ, Baxter AB, Cohen WA, et al. Withdrawal of support in intracerebral hemorrhage may lead to self-fulfilling prophecies. Neurology. 2001;56:766-772. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11274312/
  5. Foerch C, Niessner M, Back T, et al. Diagnostic accuracy of plasma glial fibrillary acidic protein for differentiating intracerebral hemorrhage and cerebral ischemia in patients with symptoms of acute stroke. Clin Chem. 2012;58:237-245. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22125303/
  6. Wang X, Moullaali TJ, Li Q, et al. Utility-Weighted Modified Rankin Scale Scores for the Assessment of Stroke Outcome: Pooled Analysis of 20 000+ Patients. Stroke. 2020;51:2411-2417. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32640944/

▶ 모델 연결 — $TABLE의 ICHSC(문헌 101의 원 채점 규칙 그대로: GCS·용적 ≥30 mL· IVH 유무·후두개와·연령 ≥80), PMORT 로짓(MORTA·MORTB), UWMRS(문헌 106의 효용 가중치), GFAP_ratio 노드(문헌 105). 문헌 104는 지도의 DNR_bias 노드로 명시적으로 포함했습니다 — 모든 ICH 시험의 결과 해석을 교란하는 자기실현적 예언이며, 모델이 재현하는 "치료 효과"와 실제 임상시험 결과를 비교할 때 반드시 감안해야 합니다.

보정 시 주의 — ICHSC는 설계상 기저(baseline) 점수입니다. 초안에서 90일 시점의 상태로 ICH score를 계산해 사망률을 산출했는데, 이는 회복된 환자를 기준으로 채점하는 것이어서 의도가 뒤집힙니다. 현재는 24시간 점수 + 누적 두개내압 노출 (TICP)로 조합합니다.

13. 약동학 · 약력학 · QSP 방법론 (PK/PD & QSP Methodology)

  1. Cook E, Clifton GG, Vargas R, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and minimum effective clinical dose of intravenous nicardipine. Clin Pharmacol Ther. 1990;47:706-718. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2357865/
  2. Keating GM. Clevidipine: a review of its use for managing blood pressure in perioperative and intensive care settings. Drugs. 2014;74:1947-1960. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25312594/
  3. Li S, Ahmadzia HK, Guo D, et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of tranexamic acid in women undergoing caesarean delivery. Br J Clin Pharmacol. 2021;87:3579-3589. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33576009/
  4. Elmokadem A, Riggs MM, Baron KT. Quantitative Systems Pharmacology and Physiologically-Based Pharmacokinetic Modeling With mrgsolve: A Hands-On Tutorial. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2019;8:883-893. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31652028/
  5. EFPIA MID3 Workgroup. Good Practices in Model-Informed Drug Discovery and Development: Practice, Application, and Documentation. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2016;5:93-122. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27069774/
  6. Ribba B, Grimm HP, Agoram B, et al. Methodologies for Quantitative Systems Pharmacology (QSP) Models: Design and Estimation. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2017;6:496-498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28585415/

▶ 모델 연결 — 문헌 107이 CLNIC·VCNIC·QNIC·VPNIC·KE0NIC의 근거이며, EC5NIC는 5-15 mg/h 임상 용량 범위가 Emax 곡선의 선형 구간에 놓이도록 보정했습니다 (초안에서 EC5NIC = 0.035 mg/L이면 3 mg/h에서 이미 포화되어 guideline·intensive· overshoot 세 팔이 약리학적으로 동일해졌습니다). 문헌 108은 클레비디핀의 초단시간 에스터 분해 특성, 문헌 109는 TXA의 2구획 PK와 항섬유소분해 EC50입니다. 문헌 110-112는 mrgsolve 구현 관례와 QSP 모델 문서화·검증 원칙입니다.

부록: 이 모델이 재현하지 않는 것 (What This Model Deliberately Does Not Reproduce)

QSP 모델의 신뢰성은 재현하는 것뿐 아니라 재현하지 않기로 한 것에서도 드러납니다.

항목 이유
혈압 강하의 큰 mRS 개선 INTERACT2·ATACH-2가 얻지 못한 결과입니다. 모델도 작게 나옵니다.
rFVIIa·혈소판 수혈의 이득 FAST·PATCH는 각각 중성·유해였습니다. 모델에서도 그렇습니다.
재발·장기 이차예방 90일 지평 밖이므로 지도에만 있고 ODE에는 없습니다.
개별 환자 예측 환자 수준 데이터로 적합하지 않았습니다. 검증은 시험 수준 방향·크기까지입니다.
CAA vs 고혈압성 병태의 분자적 구분 LOC·CAA 노드로 표현했으나 Aβ 동역학은 구현하지 않았습니다.

조회 방법 (Verification Method)

# 이 문서의 모든 PMID는 아래와 동일한 방식으로 제목을 대조했습니다.
curl -s "https://eutils.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/esummary.fcgi\
?db=pubmed&id=<PMID>&retmode=json" | python3 -m json.tool

기억에 의존한 PMID는 오류율이 높습니다. 실제 조회 과정에서 초기 후보 PMID 중 상당수가 다른 논문을 가리키는 것으로 확인되어 교체되었고, 조회로 확정하지 못한 문헌은 이 목록에서 제외했습니다.