HDV는 '죽여야 할 바이러스'가 아니라 두 기질(substrate) 조립 라인이다. 유전체는 숙주 RNA 중합효소 II가 만들고(HBV 복제와 완전히 무관 — 그래서 핵산유사체는 HDV에 아무 효과가 없다), 외피는 HBV cccDNA가 만든다. 그러므로 모든 약은 "얼마나 센가"가 아니라 어느 플럭스를 끊는가로 분류된다.

감염 간세포 풀 Id를 유지하는 플럭스는 셋이고, 그중 둘은 NTCP와 무관하다.

(D)와 (C)의 비의존 부분을 합치면 기저 유입의 40.4% — 이것이 진입억제제가 넘을 수 없는 바닥(floor) 이다. 근거는 Giersch 2019(Gut): HDV는 간재생을 통과하여 지속하고 세포분열로 증폭된다.

그리고 이 셋을 외피화(A) 가 곱한다. HDV는 HBsAg 외피 없이 세포를 떠날 수 없으므로, 로나파닙(FTase → 프레닐화 차단)과 HBsAg-표적 siRNA는 같은 플럭스를 서로 다른 지점에서 끊는다.

그 외에 정상상태 조건(d/dt = 0)으로 고정할 수 있는 파라미터는 전부 역산했으므로, 무치료 대조군은 구성상 정상상태다(2년 시뮬레이션 후 표류 ≤ 1.8%).

NTCP는 HDV 수용체이면서 동시에 담즙산 수송체다. 그래서 정상상태에서

TBA_배수 = (1 + r) / ((1 − 점유율) + r),   r = CL_OATP / CL_NTCP

이 성립하고, 발표된 담즙산 상승 배수 두 개만으로 Kd와 r이 결정된다.

승인 용량 2 mg는 NTCP를 포화시키지 않는다. 잔여 진입 플럭스는 두 용량 사이에 6.3배 차이가 난다.

독립 검증(적합에 쓰이지 않음): 역산된 Kd = 0.70 nM은 myrcludex B / 불레비티드의 보고된 in vitro NTCP 친화도(80 pM ~ 수 nM) 범위 안에 들어온다. 결합 실험 데이터를 한 번도 보지 않고 담즙산 약리학만으로 얻은 값이다.

진입억제제는 이미 감염된 세포를 건드리지 못하므로 1일차에 분비를 줄일 수 없다. 인터페론(복제·생산 차단)과 로나파닙(조립 차단)은 줄일 수 있다. 모델에 이걸 가르친 적이 없고, 어느 플럭스를 끊는지에서 저절로 따라온다.

중심 결과. 잔여 진입 플럭스가 6.3배 줄어드는데도 복합반응은 36% → 48%밖에 움직이지 않는다(관측 45% → 48%). 진입이 유입의 52.9%일 뿐이고 나머지는 진입억제제가 닿지 못하는 곳에 있기 때문이다.

계열 전체의 천장. 점유율 100%·무독성의 가상 진입억제제조차 복합반응 50.3% — 승인 용량보다 14.0포인트 위. 무치료 대비로 보면 진입억제 축은 2 mg/일에서 이미 72% 소진되어 있다. 용량 증량이 레버가 아니다. 기전 추가가 레버다.

인터페론은 유입을 줄이는 게 아니라 감염세포의 사멸률을 올리고 탈진을 되돌리는 유일한 현행 기전이다.

시너지는 경험적이 아니라 구조적이다. 불레비티드는 같은 풀의 유입을 줄이고 인터페론은 유출을 올린다 — 순 증가율에는 가법적이지만, 엔드포인트는 감쇠 지수함수에 걸린 문턱이므로 초가법적으로 나타난다.

FTase를 막으면 조립이 멈추고 복제는 멈추지 않는다. 유전체가 세포 안에 갇힌다.

혈중 HDV RNA는 저수지의 크기가 아니라 조립 플럭스를 재는 값이다. 48주에 중단하면 갇혀 있던 풀이 풀려나며 7일 안에 +0.59 log 되튀어 그 뒤 평탄해진다 (2.33 → 2.92 → 84일째 2.90). 즉 반동은 빠르지만 부분적이다 — 조립 차단을 풀면 방출은 즉시 회복되는 반면 감염세포 풀 자체는 이미 줄어든 상태이기 때문이다. 현행 약 중 이 두 양(혈중 vs 세포내)을 서로 어긋나게 만드는 것은 로나파닙뿐이다.

모델에서 ALT 구동식은 kill = (선천 + CTL + IFN)·Id + κ·(진입 플럭스)다. 진입을 막으면 며칠 안에 사라지는 항이 있고, Id(따라서 혈중 RNA)는 몇 달에 걸쳐 줄어든다.

4주째에 ALT는 이미 31% 떨어졌지만 HDV RNA는 0.18 log밖에 안 떨어졌다. 이것이 MYR301에서 바이러스학적 무반응자도 ALT가 정상화된 이유에 대한 모델의 설명이며, 가설이다 — 반증 조건은 아래 5절.

승인 용량 2 mg는 곡선의 무릎에 있다 — 표적을 포화시키지 않은 채로. 용량-반응 곡선이 평평해지는 흔한 이유(수용체 포화)가 아니라는 뜻이다.

숙주 파라미터 합계 1.012 대 표적 친화도 0.276 — 3.7배로 숙주 세포생물학이 이긴다.

그리고 예상하지 못한 결과가 하나. d_hep(간세포 전환율) — 분열매개 바닥을 그 위에 세운 바로 그 파라미터 — 의 영향이 정확히 0이다. 수치 오차가 아니고 내가 하지 않은 대수(algebra)다. 배경 사멸률을 올리면 감염세포의 사멸률과 그 자리를 메우는 분열률이 똑같이 올라가므로 순 희석률에서 정확히 상쇄된다. 바닥을 정하는 것은 간이 얼마나 빨리 재생하는가가 아니라, 감염 간세포가 이웃 HBsAg 양성 세포보다 얼마나 더 빨리 죽는가(차등, dth_Id_immune)다. 이는 치료 주장을 약화시키는 대신 날카롭게 만든다 — 간 전체를 더 빨리 재생시키는 약은 아무 일도 하지 않고, 감염세포를 우선적으로 죽게 만드는 것(인터페론·체크포인트 해제·치료백신)만이 바닥을 움직인다.

python3 hdv_reference_model.py                          # -> hdv_model_report.txt (약 25분)
dot -Tsvg hdv_qsp_model.dot -o hdv_qsp_model.svg
dot -Tpng -Gdpi=150 hdv_qsp_model.dot -o hdv_qsp_model.png

library(mrgsolve); mod <- mread("hdv_mrgsolve_model.R")
print(scenario_summary(mod)); print(blv_dose_response(mod)); print(floor_sensitivity(mod))
shiny::runApp("hdv_shiny_app.R")

흡수하지 않고 그대로 보고한다.

1. 용량 분리 — 가장 명확한 실패이자 배운 것. 담즙산 앵커에 묶인 상태에서 모델은 바이러스학 엔드포인트에서 2 mg와 10 mg를 실제보다 크게 벌린다 (69.7% vs 90.3%, 관측 71% vs 76%). 복합반응에서는 씻겨 나가지만(36% vs 48%, 관측 45% vs 48%) 그 평탄함의 상당 부분은 바닥이 아니라 ALT 천장 때문이다. 즉 관측 두 개를 한 기전으로 설명하려 들어갔다가 두 기전이 필요하다는 걸 알고 나왔다. 가능한 해석 세 가지 중 하나는 검증 가능하다 — 같은 세포·같은 약에서 HDV 진입 억제가 담즙산 수송 억제보다 낮은 점유율에서 포화해야 한다.
2. ALT-RNA 해리 항(κ·진입)은 가설이다. 반증 조건: 바이러스학적 무반응자에서도 ALT가 (1 − 점유율)에 비례해 떨어져야 한다. 환자별로 ALT 감소가 HDV RNA 감소를 따라간다면 이 항은 틀렸다.
3. 바닥 파라미터는 서로 식별되지 않는다. 반증/구별 조건: 치료 중 반복 간조직 HDAg 염색. 분열매개 지속이 우세하면 HDAg 양성 분율은 거의 그대로인 채 혈중 RNA만 떨어져야 하고, 세포간 전파가 우세하면 분율도 떨어져야 한다.
4. 로나파닙·siRNA의 복합반응이 과대추정이다. D-LIVR은 로나파닙/리토나비르 복합반응 ~10%를 보고했는데 모델은 몇 배 높다. 빠진 조각은 아마도 갇힌 세포내 유전체와 비프레닐화 L-HDAg 자체의 세포독성/면역원성 이며, 그렇다면 조립 차단은 손상 항을 없애는 게 아니라 더해야 한다.
5. 순응도·용량 감량·독성 중단이 전혀 없다. 로나파닙의 위장관 독성과 인터페론의 혈액학적 독성은 실제 요법이 약리학보다 못 나오는 주된 이유인데, 이 파일의 모든 수치는 per-protocol 수치다.
6. 집단 변이성 중 바닥의 분산(cv_floor)은 식별 불가임을 확인하고 적합에서 제외했다(복합반응이 0.10–1.60 구간에서 34–37%로 평평). 반응률을 움직이는 것은 바닥의 분산이 아니라 평균이다.
7. 공간 구조 없음(세포간 전파를 완전혼합 질량작용으로 취급), HBsAg 단일 풀 (통합 HBV DNA 유래 HBsAg 미분리), 유전형 없음(전부 HDV-1 기준).

HDV는 1.7 kb 원형 음성가닥 RNA virusoid로, 자체 중합효소가 없어 숙주 RNA Pol II로 이중 롤링서클 복제를 하고, 외피는 HBV의 HBsAg를 빌려야 한다. ADAR1이 amber/W 부위(UAG→UGG)를 편집하면 S-HDAg(p24)가 19 aa 늘어난 L-HDAg(p27)가 되고, 여기에 CXXQ 프레닐화 모티프(Cys²¹¹)가 생겨 조립이 가능해진다. HBsAg 양성자의 약 5% (1,200만–7,200만 명)가 감염되어 있고, 만성 바이러스 간염 중 섬유화 진행이 가장 빠르다(모델 무치료 진행률 0.149 Ishak/년, 문헌 0.15–0.25 대 HBV 단독 ~0.10). 승인 치료는 불레비티드(NTCP 진입억제제, 2 mg SC 1일 1회)뿐이며, peg-IFN alfa는 off-label로 쓰이고, 로나파닙/리토나비르와 peg-IFN lambda, HBsAg 표적 siRNA·NAP가 개발 중이다. HBsAg 소실(기능적 완치)만이 HDV의 진짜 완치다 — 외피가 없으면 HDV는 세포를 떠날 수 없다.

⚠️ 면책. 교육·연구 목적의 QSP 모델입니다. 공개 문헌과 임상시험 데이터를 바탕으로 구성했으나 독립 검증되지 않았으며, 실제 임상 의사결정·처방·규제 제출에 사용해서는 안 됩니다. hdv_references.md에 각 파라미터의 출처와 "모델 가설"로 표시된 항목을, hdv_model_report.txt A13절에 각 가설의 반증 조건을 명시했습니다.