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만성 D형 간염 (Chronic Hepatitis D, HDV) — QSP 모델 참고문헌

인용 규칙 (citation convention). 아래 링크는 두 종류입니다.

  • PMID xxxxxxxx — 본 세션에서 PubMed에서 직접 조회하여 확인한 레코드입니다. 저자·연도·저널·제목이 모두 검증되었습니다.
  • PubMed 검색 — 확인하지 못한 PMID를 추측해서 적지 않기 위해, 대신 해당 논문을 찾을 수 있는 검색 링크를 제공합니다. 학회 발표 자료(D-LIVR 등)나 본문 확인이 되지 않은 항목이 여기에 해당합니다.

파라미터 값이 아래 문헌에서 온 것인지, 정상상태 조건으로부터 역산(back-solve)된 것인지, 아니면 모델의 가설인지는 hdv_model_report.txt의 A1/A3/A6/A13절과 hdv_reference_model.py의 주석에 항목별로 명시되어 있습니다.

1. 수용체와 진입 (NTCP entry axis) — 불레비티드의 표적

  1. Yan H, Zhong G, Xu G, et al. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus. eLife 2012;1:e00049. — HDV/HBV 수용체가 NTCP(SLC10A1)임을 규명한 논문. 본 모델의 진입 항 전체가 여기에 근거합니다. PMID 23150796
  2. Urban S, Neumann-Haefelin C, Lampertico P. Hepatitis D virus in 2021: virology, immunology and new treatment approaches for a difficult-to-treat disease. Gut 2021;70:1782-1794. — 진입·복제·조립·면역을 통합한 표준 리뷰. PMID 34103404
  3. Mentha N, Clément S, Negro F, Alfaiate D. A review on hepatitis D: From virology to new therapies. J Adv Res 2019;17:3-15. PMID 31193285
  4. Ni Y, Lempp FA, Mehrle S, et al. Hepatitis B and D viruses exploit sodium taurocholate co-transporting polypeptide for species-specific entry into hepatocytes. Gastroenterology 2014. — myrcludex B(불레비티드 전신)의 preS1 모방 기전. PubMed 검색

2. 세포내 복제, RNA 편집(ADAR1), L-HDAg

  1. Casey JL. RNA editing in hepatitis delta virus. Curr Top Microbiol Immunol 2006. — amber/W 부위 A→I 편집으로 S-HDAg에서 L-HDAg가 생성되는 기전. PMID 16903221
  2. Casey JL. Control of ADAR1 editing of hepatitis delta virus RNAs. Curr Top Microbiol Immunol 2012. PMID 21732238
  3. Jayan GC, Casey JL. Increased RNA editing and inhibition of hepatitis delta virus replication by high-level expression of ADAR1 and ADAR2. J Virol 2002;76:3819-3827. — 모델의 f_edit ↑ → L-HDAg ↑ → 복제 억제 경로. PMID 11907222
  4. Jayan GC, Casey JL. Inhibition of hepatitis delta virus RNA editing by short inhibitory RNA-mediated knockdown of ADAR1 but not ADAR2. J Virol 2002;76:12399-12404. PMID 12414985
  5. Chen R, Linnstaedt SD, Casey JL. RNA editing and its control in hepatitis delta virus replication. Viruses 2010;2:131-146. PMID 21994604
  6. Polson AG, Ley HL 3rd, Bass BL, Casey JL. Hepatitis delta virus RNA editing is highly specific for the amber/W site and is suppressed by hepatitis delta antigen. Mol Cell Biol 1998;18:1919-1926. — HDAg 자체가 편집을 억제하는 음성 피드백. PMID 9528763
  7. Jayan GC, Casey JL. Effects of conserved RNA secondary structures on hepatitis delta virus genotype I RNA editing, replication, and virus production. J Virol 2005;79:11187-11193. PMID 16103170
  8. Linnstaedt SD, Kasprzak WK, Shapiro BA, Casey JL. The fraction of RNA that folds into the correct branched secondary structure determines hepatitis delta virus type 3 RNA editing levels. RNA 2009;15:1177-1187. — 유전형 3의 편집 생물학 차이(모델은 HDV-1 기준). PMID 19383766
  9. Linnstaedt SD, Kasprzak WK, Shapiro BA, Casey JL. The role of a metastable RNA secondary structure in hepatitis delta virus genotype III RNA editing. RNA 2006;12:1521-1533. PMID 16790843

3. 프레닐화(farnesylation)와 비리온 조립 — 로나파닙의 표적

  1. Otto JC, Casey PJ. The hepatitis delta virus large antigen is farnesylated both in vitro and in animal cells. J Biol Chem 1996;271:4569-4572. — L-HDAg CXXQ(Cys211) 파네실화의 최초 규명. PMID 8617711
  2. Glenn JS, Marsters JC Jr, Greenberg HB. Use of a prenylation inhibitor as a novel antiviral agent. J Virol 1998;72:9303-9306. — 프레닐화 억제 = 항바이러스 전략의 개념 증명. PMID 9765479
  3. Bordier BB, Ohkanda J, Liu P, et al. In vivo antiviral efficacy of prenylation inhibitors against hepatitis delta virus. J Clin Invest 2003;112:407-414. — 모델의 I_FT → 조립 차단 항의 근거. PMID 12897208
  4. Heller T, Liang TJ. Denying the wolf access to sheep's clothing. J Clin Invest 2003;112:319-321. — 위 논문의 해설. "외피 공급을 끊는다"는 본 모델의 중심 은유의 출처. PMID 12897197
  5. Verrier ER, Weiss A, Bach C, et al. Loss of hepatitis D virus infectivity upon farnesyl transferase inhibitor treatment associates with increasing RNA editing rates revealed by a new RT-ddPCR method. Antiviral Res 2022;198:105250. — FTI가 편집률을 올린다는 관찰(지도의 점선 화살표). PMID 35051490
  6. Liang YJ, Teng W, Chen CL, et al. Statin inhibits large hepatitis delta antigen-Smad3-twist-mediated epithelial-to-mesenchymal transition and hepatitis D virus secretion. J Biomed Sci 2020;27:65. — 메발론산 경로가 조립 플럭스에 미치는 영향. PMID 32434501

4. 세포분열·재생을 통한 지속 — 모델의 "바닥(floor)"

  1. Giersch K, Bhadra OD, Volz T, et al. Hepatitis delta virus persists during liver regeneration and is amplified through cell division both in vitro and in vivo. Gut 2019;68:150-157. — 본 모델의 가장 중요한 구조적 근거. HDV는 간세포 분열을 통과하여 딸세포로 전달되며 증폭됩니다. 이것이 진입억제제가 넘을 수 없는 바닥을 만듭니다. PMID 29217749
  2. Winer BY, Gaska JM, Ding Q, et al. Preclinical assessment of antiviral combination therapy in a genetically humanized mouse model for hepatitis delta virus infection. Sci Transl Med 2018;10:eaap9328. — 진입억제 + IFN 병용의 전임상 근거. PMID 29950446

5. 바이러스 동태 수리모델 (본 모델이 직접 계승하는 계열)

  1. Guedj J, Rotman Y, Cotler SJ, et al. Understanding early serum hepatitis D virus and hepatitis B surface antigen kinetics during pegylated interferon-alpha therapy via mathematical modeling. Hepatology 2014;60:1902-1910. — pegIFN의 1상/2상 동태와 HBsAg 커플링. 모델의 eps_prod(1상) / delta_IFN(2상) 분리의 근거. PMID 25098971
  2. Goyal A, Murray JM. Dynamics of in vivo hepatitis D virus infection. J Theor Biol 2016;398:9-19. — HDV 감염세포 풀과 HBsAg 의존성을 다룬 ODE 모델. PMID 27012516
  3. Canini L, Koh C, Cotler SJ, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics modeling of lonafarnib in patients with chronic hepatitis delta virus infection. Hepatol Commun 2017;1:288-292. — 로나파닙 PK/PD 모델링. 본 모델의 IC50_ft·조립차단 효과 크기의 비교 기준. PMID 29404459
  4. Shekhtman L, Cotler SJ, Hershkovich L, et al. Modelling hepatitis D virus RNA and HBsAg dynamics during nucleic acid polymer monotherapy suggest rapid turnover of HBsAg. Sci Rep 2020;10:7837. — 혈중 HBsAg 반감기가 짧다는 추정(모델의 c_s). PMID 32398799
  5. Zakh R, Churkin A, Bietsch W, et al. A Mathematical Model for early HBV and -HDV Kinetics during Anti-HDV Treatment. Mathematics (Basel) 2021;9:3323. PMID 35282153
  6. Maya S, Hershkovich L, Rotman Y, et al. Hepatitis delta virus RNA decline post-inoculation in human NTCP transgenic mice is biphasic. mBio 2023;14:e0060023. — 이중지수 감쇠 구조. PMID 37436080
  7. Maya S, et al. Hepatitis delta virus RNA decline post inoculation in human NTCP transgenic mice is biphasic. bioRxiv 2023 (preprint). PMID 36824865
  8. Dahari H, Shudo E, Ribeiro RM, Perelson AS. Modelling hepatitis C virus kinetics: the relationship between the infected cell loss rate and the final slope of viral decay. Antivir Ther 2009;14:459-464. — "최종 기울기 = 감염세포 소실률"이라는 방법론적 근거. 본 모델에서 진입억제제가 1상이 없고 2상만 갖는 이유가 여기에 있습니다. PMID 19474480

6. 불레비티드 (Bulevirtide) — 임상시험과 PK/담즙산

  1. Wedemeyer H, Aleman S, Brunetto MR, et al. A Phase 3, Randomized Trial of Bulevirtide in Chronic Hepatitis D. N Engl J Med 2023;389:22-32. — MYR301. 48주 복합반응 2 mg 45% / 10 mg 48% / 무치료 2%, HDV RNA 반응 71%/76%/4%, ALT 정상화 51%/56%/12%. 본 모델의 앵커 2개(A3, A6)와 주요 예측 대조군. PMID 37345876
  2. Asselah T, Chulanov V, Lampertico P, et al. Bulevirtide Combined with Pegylated Interferon for Chronic Hepatitis D. N Engl J Med 2024;390:1935-1946. — MYR204. 병용의 치료 종료 후 지속반응 우위. 본 모델 A8의 시너지 예측 대조군. PMID 38842520
  3. Asselah T, Wedemeyer H, Aleman S, et al. Bulevirtide Monotherapy Is Safe and Well Tolerated in Chronic Hepatitis Delta: An Integrated Safety Analysis of Bulevirtide Clinical Trials at Week 48. Liver Int 2025. — 총담즙산 상승의 용량의존성과 무증상성. 모델 A1의 담즙산 앵커가 참조하는 안전성 데이터. PMID 39648559
  4. Lampertico P, Anolli MP, Roulot D, Wedemeyer H. Antiviral therapy for chronic hepatitis delta: new insights from clinical trials and real-life studies. Gut 2025. — 실제 진료 코호트에서 장기 불레비티드 반응이 시간에 따라 계속 증가한다는 관찰. 모델이 고원(plateau)보다 완만한 지속 감소를 예측하는 근거. PMID 39663120
  5. Sandmann L, et al. Treatment response to bulevirtide is linked to amelioration of portal hypertension in patients with chronic hepatitis D. JHEP Rep 2025. — 반응이 문맥압/혈소판으로 이어진다는 임상 근거(모델의 PLT·Fib 축). PMID 41674894
  6. Zhu V, et al. Evaluation of the drug-drug interaction potential of the novel hepatitis B and D virus entry inhibitor bulevirtide at OATP1B in healthy volunteers. Front Pharmacol 2023;14:1128547. — 불레비티드가 OATP1B를 약하게만 억제한다는 데이터. 모델에서 담즙산 보조 흡수 경로 r_oatp를 별도 항으로 둔 근거. PMID 37089922
  7. Bogomolov P, Alexandrov A, Voronkova N, et al. Treatment of chronic hepatitis D with the entry inhibitor myrcludex B: First results of a phase Ib/IIa study. J Hepatol 2016;65:490-498. — 최초의 개념 증명. PubMed 검색
  8. Blank A, Meier K, Urban S, Haefeli WE, Blank A. Clinical pharmacology of the HBV/HDV entry inhibitor myrcludex B / bulevirtide — pharmacokinetics and bile acid changes. — 2 mg vs 10 mg에서 총담즙산 상승 폭. 모델 A1의 두 앵커. PubMed 검색
  9. European Medicines Agency. Hepcludex (bulevirtide) — EPAR product information. — 2 mg SC 1일 1회 승인 용법, 용량 초비례적(more than dose-proportional) 노출. EMA

7. 인터페론 알파 / 람다

  1. Wedemeyer H, Yurdaydìn C, Dalekos GN, et al. Peginterferon plus adefovir versus either drug alone for hepatitis delta. N Engl J Med 2011;364:322-331. — HIDIT-1. 48주 pegIFN, 치료 종료 24주 후 HDV RNA 음성 약 26-28%. 아데포비어 추가는 무효(= NUC는 HDV에 듣지 않는다는 모델 구조와 일치). PMID 21268724
  2. Heidrich B, Yurdaydìn C, Kabaçam G, et al. Late HDV RNA relapse after peginterferon alpha-based therapy of chronic hepatitis delta. Hepatology 2014;60:87-97. — 장기 추적에서의 후기 재발. 모델의 "탈진 회복이 서서히 되돌아간다"는 항의 근거. PMID 24585488
  3. Etzion O, Hamid S, Lurie Y, et al. Treatment of chronic hepatitis D with peginterferon lambda—the phase 2 LIMT-1 clinical trial. Hepatology 2023;77:2093-2103. — 180 µg에서 치료 종료 24주 후 반응 36%(5/14), 고빌리루빈혈증 문제. 모델의 람다 arm(간세포 한정 수용체·혈액학적 독성 없음·간 독성 있음). PMID 36800850
  4. Grabowski J, Yurdaydìn C, Zachou K, et al. Hepatitis D virus-specific cytokine responses in patients with chronic hepatitis delta before and during interferon alfa-treatment. Liver Int 2011;31:1395-1405. — IFN 치료 중 HDV 특이 면역반응의 변화. 모델의 탈진 회복 항. PMID 21762356
  5. Mederacke I, Yurdaydin C, Grosshennig A, et al. Renal function during treatment with adefovir plus peginterferon alfa-2a vs either drug alone in hepatitis B/D co-infection. J Viral Hepat 2012;19:387-395. PMID 22571900
  6. Mederacke I, Bremer B, Heidrich B, et al. Anti-HDV immunoglobulin M testing in hepatitis delta revisited: correlations with disease activity and response to pegylated interferon-alpha2a treatment. Antivir Ther 2012;17:305-312. — 모델의 anti-HD IgM 활성 지표. PMID 22293066
  7. Wedemeyer H, Yurdaydin C, Hardtke S, et al. Peginterferon alfa-2a plus tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis D (HIDIT-II): a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2019;19:275-286. — HIDIT-2. 96주로 늘려도 치료 종료 후 반응은 크게 개선되지 않음. PubMed 검색

8. 로나파닙 / 리토나비르

  1. Yurdaydin C, Keskin O, Yurdcu E, et al. A phase 2 dose-finding study of lonafarnib and ritonavir with or without interferon alpha for chronic delta hepatitis. Hepatology 2022;75:1551-1565. — LOWR HDV-2/4 계열. 리토나비르 부스팅으로 저용량 로나파닙의 노출을 올리고 위장관 독성을 줄이는 전략. PMID 34860418
  2. Yurdaydin C, Idilman R, Kalkan Ç, et al. Optimizing lonafarnib treatment for the management of chronic delta hepatitis: The LOWR HDV-1 study. Hepatology 2018;67:1224-1236. — 용량 제한 독성이 위장관계임을 보인 연구. PMID 29152762
  3. Keskin O, Yurdaydin C. Emerging drugs for hepatitis D. Expert Opin Emerg Drugs 2023;28:1-11. PMID 37096555
  4. Etzion O, Asselah T, Yurdaydin C, et al. D-LIVR: a phase 3 study of lonafarnib boosted with ritonavir with and without peginterferon alfa in chronic hepatitis delta. — 48주 복합반응이 로나파닙/리토나비르 약 10%, 삼제 병용 약 19%, 위약 약 2%로 보고된 3상. 학회 발표 중심 자료이므로 검색 링크로 제공합니다. PubMed 검색

9. 역학, 자연경과, 임상 결과

  1. Stockdale AJ, Kreuels B, Henrion MYR, et al. The global prevalence of hepatitis D virus infection: Systematic review and meta-analysis. J Hepatol 2020;73:523-532. — HBsAg 양성자 중 항HDV 양성률 추정. PMID 32335166
  2. Chen HY, Shen DT, Ji DZ, et al. Prevalence and burden of hepatitis D virus infection in the global population: a systematic review and meta-analysis. Gut 2019;68:512-521. PMID 30228220
  3. Gish RG, Wong RJ, Di Tanna GL, et al. Association of hepatitis delta virus with liver morbidity and mortality: A systematic literature review and meta-analysis. Hepatology 2024;79:1129-1140. — HDV 동반 시 간경변·비대상성·HCC·사망 위험 증가폭. 모델 A11의 대조 기준. PMID 37870278
  4. Stockdale AJ, Chaponda M, Beloukas A, et al. Prevalence of hepatitis D virus infection in sub-Saharan Africa: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health 2017;5:e992-e1003. PMID 28911765
  5. Wong RJ, Kaufman HW, Niles JK, et al. Estimating the prevalence of hepatitis delta virus infection among adults in the United States: A meta-analysis. Liver Int 2024;44:1715-1723. PMID 38563728
  6. Shen DT, Han J, Ji DZ, et al. Epidemiology estimates of hepatitis D in individuals co-infected with human immunodeficiency virus and hepatitis B virus, 2002-2018: A systematic review and meta-analysis. J Viral Hepat 2021;28:1057-1067. PMID 33877742
  7. Negro F, Lok AS. Hepatitis D: A Review. JAMA 2023;330:2376-2387. — 임상 표준 리뷰(진단·치료·자연경과). PMID 37943548
  8. Degasperi E, Anolli MP, Lampertico P, et al. Hepatitis D Virus Infection: Pathophysiology, Epidemiology and Treatment. Report From the Third Delta Cure Meeting 2024. Liver Int 2025. — 최신 개발 파이프라인 요약(siRNA, NAP, HBsAg 표적). PMID 40540405
  9. Rizzetto M. Chronic Hepatitis D; at a Standstill? Dig Dis 2016;34:303-307. — HDV를 처음 기술한 저자의 관점. PMID 27170382
  10. Abbas Z, Abbas M. Management of hepatitis delta: Need for novel therapeutic options. World J Gastroenterol 2015;21:9461-9465. PMID 26327754
  11. Alfaiate D, Clément S, Gomes D, Goossens N, Negro F. Chronic hepatitis D and hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis of observational studies. J Hepatol 2020;73:533-539. — HDV의 HCC 위험 증가. 모델 bF_hcc·bV_hcc의 근거. PubMed 검색

10. HBsAg 표적 치료 (외피 공급 차단)

  1. Bazinet M, Pântea V, Cebotarescu V, et al. Safety and efficacy of REP 2139 and pegylated interferon alfa-2a for treatment-naive patients with chronic hepatitis B virus and hepatitis D virus co-infection (REP 301 and REP 301-LTF). Lancet Gastroenterol Hepatol 2017. — 핵산 폴리머(NAP)로 HBsAg를 낮추는 전략. PubMed 검색
  2. Elebsiran (VIR-2218) / bepirovirsen 등 HBsAg 표적제제의 HDV 적용. — siRNA·ASO로 HBsAg를 낮추어 HDV 외피 공급을 끊는 접근. 본 모델 A9의 siRNA arm. PubMed 검색

파라미터 출처 요약 (Where each number comes from)

모델 항목 출처 유형 근거
NTCP가 HDV 수용체 문헌 #1, #2
Kd_ntcp, r_oatp 적합(2개) #32, #37의 총담즙산 상승 배수 2개 앵커 → 점유율은 역산으로 도출
불레비티드 용량 초비례 PK 문헌 #38 (포화성 표적매개 소실로 구현)
dth_Id_immune 적합(1개) #30 MYR301 2 mg 48주 바이러스 반응률 71%
ALT_base 적합(1개) #30 MYR301 2 mg 48주 ALT 정상화 51%
분열매개 지속(바닥) 문헌(구조) #20 — 정량값은 정상상태 역산
재생 국소성 loc_renew 역산 관찰되는 HBsAg 안정성으로부터
IFN 1상 eps_prod / 2상 delta_IFN 문헌(구조) #22, #29
IC50_ft, 조립 차단 문헌 #14-16, #24
세포내 RNA 축적(로나파닙 역설) 모델 예측 구조적 귀결, #18과 방향 일치
ADAR1 IFN 유도 → 편집 ↑ 문헌 #5-#7
탈진 회복이 지속반응을 만든다 모델 가설 #40, #42와 방향 일치, 정량 근거 없음
kappa_fresh (ALT-RNA 해리) 모델 가설 #30의 관찰을 설명하기 위한 최소 구조. 반증 조건은 보고서 A13
섬유화 진행/회귀 문헌 #52, #34
HCC 위험 문헌 #52, #60

모델의 가설(hypothesis) 로 표시된 항목은 문헌에서 직접 측정된 값이 아니며, hdv_model_report.txt A13절에 각각의 반증 조건(falsifier) 을 명시했습니다.