CINV의 임상 지표는 약이 깎아내는 백분율이 아니다. 그것은 위험함수 적분의 지수함수다.

   DRIVE(t) = GAIN × Σ_j  w_j · ΔA_j(t)        ← 가산적(additive), 수용체별 항
   λ(t)     = HMAX · EBS^NE / (THR^NE + EBS^NE),   EBS = max(0, DRIVE)
   I        = ∫ (λ + λ_rescue) dt
   CR       = E_S[ exp(−S · I) ],   S ~ lognormal(0, ω²)

지금까지 허가된 모든 항구토제는 이 합에서 항 하나(A_j)를 제거한다. 어느 것도 DRIVE 전체를 배수로 줄이지 않는다. 이 한 가지 구조로부터 다음이 규칙이 아니라 모델의 출력으로 유도된다.

가산성이 구조적으로 정확한 유일한 층은 DRIVE다. 각 약은 합에서 항 하나를 빼고 나머지 항을 그대로 둔다. 그러나 drive → λ → I → CR 사슬은 포화 문턱 함수 + 지수함수이므로, 가산성은 그 사슬을 통과하면서 사라진다. 이 모델에서 실제로 측정하면 ΔI 수준에서 이미 합의 67%로 감쇠한다(아래 귀결 ①의 숫자). 따라서 5-HT3 길항제·NK1 길항제·덱사메타손·올란자핀 사이에서 보고되는 "상승 효과(synergy)"는 수용체 상호작용이 아니라 가산적 약리작용이 비선형 사슬을 통과한 결과다. 그리고:

네 번째 약제의 절대 이득은 기저 위험도의 비단조(non-monotonic) 함수다. 이미 잘 조절되는 환자에서도 작고, 구토 구동이 압도적인 환자에서도 작다. 이것이 고구토성(HEC)에서 올란자핀 추가가 크게 이기고 저구토성(LEC)에서는 아무것도 얻지 못하는 이유이며, 두 사실은 같은 대수식의 양 끝이다.

• 급성항(5-HT3): 점막 손상 신호 FG가 위장 백금 농도에 대해 시그모이드 (HG = 2.5)이므로 세로토닌 방출은 버스트이지 꼬리가 아니다. 4–6시간에 정점, 24시간에 소멸 — 요중 5-HIAA로 관찰 가능.
• 지연항(NK1): Z1→Z2 전달 사슬이 preprotachykinin 전사를 유도하고 (t½ ≈ 24 h) 약 40시간에 정점하는 전사 램프다.

5-HT3 길항제는 1일차를 지배하고 3일차에는 거의 없는 항을 지운다. 지연기는 약효가 빠져서 생기는 것이 아니라, 그 약이 애초에 건드리지 않은 항이다.

뇌간 합은 문턱(threshold)을 넘느냐의 문제(구토)이고, 피질·섬엽 합은 연속적인 지각(구역)이며 H1·M1·5-HT2A·바소프레신·위 서파 부정합·조건화 항을 포함한다. 5-HT3/NK1 길항제는 이 중 1–2개만 건드린다. 올란자핀은 피질 합의 네 항(D2·5-HT2A·H1·M1)을 동시에 제거하는 유일한 약제이며, 그래서 "구역 없음"은 올란자핀이 소유하는 지표다.

최후영역(area postrema)에는 혈액뇌장벽이 없다. 따라서 순환 백금이 WAP·(FG + WAPD·FZ)라는 입력을 만드는데, 이 항은 지도 안의 어떤 수용체보다도 하류가 아니다 — 즉 어떤 길항제 조합으로도 제거할 수 없다. 이 항에는 급성부(FG) 와 **지연부(FZ)**가 모두 있고, 지연부가 바로 4제 병용에서도 지연기 완전반응이 80% 아래에서 멈추는 이유다. 오직 이득(gain) 항 — 글루코코르티코이드·GABA-A·CB1 — 만이 이것을 약화시킨다.

이것은 개발 중 발견해 고친 실질적 결함이며 기록해 둡니다. 초기 버전은 이득이 곱해진 총합에서 토닉 상수 하나를 뺐습니다. 그러면 덱사메타손 단독이 총합을 기저선 아래로 밀어내려 완전 항구토제가 되어 버립니다. 두 합을 모두 "해석적으로 계산된 무약물 값에 대한 증분(increment)"으로 구성하면 그 실패가 구조적으로 불가능해지고, 보정해야 할 상수 두 개(DRIVE0·CTX0)가 사라집니다. 무약물·무항암제 환자의 초과 구동은 정의상 정확히 0이며, 두 구현 모두 자기검정(self-test)으로 이를 확인합니다.

구토 앵커는 단 하나의 무작위배정 시험에서 가져왔습니다 — Hesketh 2003 (J Clin Oncol, PMID 14559886), 시스플라틴 ≥70 mg/m², 두 군 × 세 구간 = 6개 숫자. 편의에 따라 여러 코호트에서 숫자를 골라 조립할 수 없게 하려는 의도적 제약입니다.

전부 held-out: 팔로노세트론 · NEPA · 롤라피탄트 · 올란자핀의 모든 효능 수치, AC/카보플라틴/옥살리플라틴, 덱사메타손 AUC 비, NK1 PET 점유율, 5-HIAA 시간경과, QTc 기울기, CYP2D6 초고속대사자, 위험인자 공변량, 다주기 예기성 이월.

이 모델에서 하나의 적분 I이 두 가지 역할을 합니다: 평균 구토 횟수가 I이고, 완전반응률이 E_S[exp(−S·I)]입니다. 미치료 시스플라틴에 대한 두 개의 독립적인 사실 — 24시간에 평균 약 6회 구토, 완전반응률 약 2% — 이 같은 숫자가 되도록 요구하면 ω가 유일하게 결정됩니다:

ω = 0.5915       (I(CR=2%) = 6.000 = 평균 구토 횟수)

이것은 적합 파라미터가 아니라 자기일관성 조건의 해입니다.

파라미터 8개(+유도된 ω), 앵커 9개. 앵커 전체 median |log ratio| = 0.161.

적합 파라미터: EPPT 0.302 · WNKC 0.201 · WAP 1.292 · WAPD 1.385 · THR 8.125 · HMAX 1.255 · NAP 0.862 · NK50 2.361 · NN50 2.065. 유도값 OMEGA = 0.5915.

여섯 개의 완전반응 앵커는 잘 맞지만 두 개의 구역 앵커는 서로 반대 방향으로 당깁니다 — 아래 "보고하는 실패" ①번이 바로 이것이며, 척도 파라미터로 해결되는 문제가 아닙니다. WNKC는 하한(0.20)에 붙어 있으므로 이 적합은 경계해(boundary solution) 이고, 그 결과 NK1 길항제의 작용이 중추 NTS NK1이 아니라 미주신경 말단의 말초 NK1 경로로 배정되었습니다. 이것도 그대로 보고합니다.

정성적으로 정확히 재현된 것 — CYP 계열의 분화. 어떤 앵커도 효소를 건드리지 않았는데도, 최소 효소 활성이 다음과 같이 나왔습니다.

즉 3A4 억제제 두 개는 2D6를 전혀 건드리지 않고, 롤라피탄트는 정확히 그 반대입니다. 그래서 "롤라피탄트에는 덱사메타손 용량 보정이 필요 없다"가 규칙이 아니라 출력이 되고, UM2D6_ond_rol 시나리오에서 CYP2D6 초고속대사자의 온단세트론 실패(CR 0.321)가 롤라피탄트 추가로 회복(0.768) 되는 것도 출력입니다.

① 가산성은 DRIVE에서만 정확하고, ΔI에서 이미 깨진다.

단독 약제의 ΔI: 덱사메타손 3.73, 온단세트론 6.54, 올란자핀 0.79. 그런데 ond+dex의 ΔI는 6.83이고 두 성분의 단순 합은 10.27 입니다 — 즉 ΔI 수준에서 이미 67%로 감쇠합니다. 이것이 이 모델의 정확한 진술입니다: 가산성은 DRIVE에서 구조적으로 정확하고, drive → λ → I → log CR 경로가 포화 비선형이므로 ΔI에서도 이미 가산적이지 않으며 CR%에서는 더욱 아닙니다. "상승효과"로 보고되는 것은 이 비선형 사슬의 산물입니다.

② 네 번째 약제의 절대 이득은 비단조다.

최대 절대 이득은 7.2%p이고 기저 CR 38% 지점에서 나타납니다. 양쪽 끝에서 모두 사라집니다. 고구토성에서 올란자핀 추가가 이기고 저구토성에서는 아무것도 얻지 못하는 것이 같은 대수식의 두 끝이라는 뜻입니다.

③ 급성·지연 분리는 규칙이 아니라 두 시간경과의 결과다.

미주신경 항은 버스트로 상승 후 하강하고 NK1 항은 단조 상승합니다. 온단세트론은 버스트를 없애고(2.46 → 0.70) NK1 램프는 건드리지 못합니다.

같은 방정식을 독립적으로 두 번 구현해 45개 상태를 대조했습니다. 투약 시점은 제외했습니다(두 구현이 불연속의 양쪽을 보고하는 것은 표기 규약이지 불일치가 아님).

대부분의 상태는 median 상대차가 0.001–0.01% 수준으로 일치합니다(예: N1S 0.21676 대 0.21676, VAG 0.59187 대 0.59187). 남은 체계적 차이는 세 상태(ECFV·KP·GVOL) 에만 있고 그 크기는 정확히 1.2672–1.2673 배입니다. 이는 기본 공변량에서의 감수성 배수 SUSC = 1.2674 와 일치합니다. 원인은 명확합니다: mrgsolve 모델은 SUSC를 ODE 안에서 위험함수에 곱하고, Python twin은 적분 후에 HINT/EMES에 곱합니다. 지표(CR·구토 횟수)에는 두 방식이 동등하지만, ODE 안에서 λ를 소비하는 체액·칼륨·위 내용량에는 동등하지 않습니다. mrgsolve 쪽이 자기일관적이며 배포 산출물입니다. 적합에는 지표만 사용했으므로 적합 파라미터는 영향받지 않습니다.

① 두 구역 앵커는 동시에 만족될 수 없다 (가장 큰 실패). 미치료 구역없음은 0.002(관측 0.02)로 너무 심하게 나오고, 3제요법 구역없음은 0.416(관측 0.22)으로 너무 가볍게 나옵니다. 두 잔차는 반대 부호입니다. NK50·NN50(척도와 문턱)로는 분리되지 않고, 2단계에서 NAP(피질 합의 수용체 비의존 몫)를 적합에 추가해 목적함수를 0.806 → 0.577로 낮췄지만 NAP는 0.70 → 0.86으로만 움직였습니다. 결함은 피질 합의 척도가 아니라 그 약물 민감도입니다 — 모델에서 미치료 구역을 심하게 만드는 성분이 지나치게 잘 제거됩니다. 필요한 구조는 약물이 건드리지 않는 별도의 중추 감작/내수용 이득 항이며, 현재의 NAP·NSW·NAVP는 모두 결국 같은 EBS에 의해 구동되므로 약과 함께 사라집니다.

② 시스플라틴 외 요법을 심하게 과잉조절한다. EMETO_P/EMETO_C 배율은 사전 판단으로 정했고 어떤 앵커도 이를 구속하지 않았습니다. 그 결과 중등도 구토성 이하 요법의 CR이 비현실적으로 높습니다: MEC 팔로노세트론 0.976(관측 ≈0.81), MEC 온단세트론 0.969(≈0.69), 카보플라틴 2제 0.937(≈0.60), AC 3제 0.962. 이 모델은 시스플라틴에 대해 보정된 것이며 현 상태로 MEC/LEC 요법에 사용할 수 없습니다. 필요한 것은 EMETO 배율을 MEC 시험에 대해 별도로 보정하는 일입니다.

③ 요중 5-HIAA 버스트가 너무 느리다. 24시간 총배설 중 첫 8시간 몫이 0.365로 나왔고 관측은 약 0.85입니다(비 0.43). KEL_G(1.65→3.9시간 반감기로 느리게 잡은 값)와 KOUT_G가 급성 항을 필요 이상으로 길게 끌고 있습니다.

④ QTc를 약 2배 과소예측한다. 8 mg 정맥 2.40 ms(관측 5.6), 32 mg 정맥 9.59 ms(관측 19.6). 그러나 32 mg/8 mg 비는 모델 4.00 대 관측 3.50 으로 용량비례성은 맞습니다. 즉 결함은 기울기 SQ_OND의 절대 크기 하나이며, 정성적 결론(32 mg 정맥 용량의 위험)은 그대로 유지됩니다.

⑤ 덱사메타손 DDI를 1.7배 과대예측한다. mg당 AUC 비가 아프레피탄트 3.72 (관측 2.2), 네투피탄트 3.25(≈2.4), 롤라피탄트 1.14(≈1.0)입니다. KI3A_APR은 사전값이고 적합되지 않았습니다. 더 나아가 Nijstad 2022 (PMID 36287279)는 관측된 2.2배 자체가 과대추정이라고 주장하므로, 실제 오차는 이보다 클 수 있습니다.

⑥ 예기성 구역 고리가 자기증폭한다 — 임상적으로 중요한 실패. 6주기 시뮬레이션에서 조건화 강도가 ond+dex에서 0.019 → 0.548, 4제 병용에서도 0.003 → 0.540으로 조절 품질과 거의 무관하게 같은 값에 수렴합니다. 4제 병용의 1주기 구역은 0.04인데 3주기에는 3.61이 됩니다. 원인은 진단됩니다: ANTIC → NANT·ANTIC (피질 합) → NAUSEA → KACQ·NAUSEA → ANTIC 고리의 이득이 1을 넘고, 단서 항 CUE_ON이 항상 1로 켜져 있어 주기 사이에도 고리가 돕니다. 따라서 이 모델은 "1주기를 잡으면 예기성 구역을 막을 수 있다"는 임상의 핵심 사실을 재현하지 못합니다. 필요한 수정은 CUE_ON을 투여일 주변으로만 게이팅하는 것이며, 그러면 주기 사이에 구역이 유지되지 않아 고리가 폭주하지 않습니다.

⑦ 고용량 메토클로프라미드가 아무것도 더하지 못한다. mcp_high(180 mg ×4)와 mcp_dex(20 mg)의 CR 전체가 0.064로 동일합니다. 역사적으로 고용량 메토클로프라미드는 실제로 효과가 있었으므로, D2 항의 가중치 WD2나 고용량에서의 5-HT3 교차작용이 과소평가되어 있습니다.

⑧ ω의 두 추정값이 3배 차이 난다 — 모델의 중심 미해결 긴장. 자연경과 자기일관성이 요구하는 값은 ω = 0.59입니다. 그런데 Hesketh 2003의 결합 지표와 두 한계 지표의 간극만으로 ω를 추정하면 ω = 2.01이 나오고 (두 군이 독립적으로 같은 값에 도달, 목적함수 2.9×10⁻⁵) 이때 필요한 미치료 24시간 위험함수 적분은 약 50 — 즉 구토 50회로, 실제 관측되는 약 6회의 8배입니다. 하나의 적분이 평균 횟수와 완전반응 확률의 지수를 동시에 맡는 구조가 여기서 깨집니다. ω = 0.59를 택했으므로 모델은 결합 지표를 과소예측하며 (예측 0.421 대 관측 0.523), 이는 튜닝 실패가 아니라 구조적 진술입니다: 결합-한계 간극은 순수한 환자 간 분산이 아니라, 상당 부분 환자 내 사건 군집화 (clustering)와 급성→지연 지속성입니다. 판별 실험은 명확합니다 — 환자별 구토 횟수 분포를 보고하면(평균만이 아니라) 두 설명이 구분됩니다.

1. 토닉 차감을 이득 적용 후에 하던 것 — 덱사메타손 단독이 총합을 기저선 아래로 밀어 완전 항구토제가 되었습니다. 두 합을 증분으로 재구성해 구조적으로 불가능하게 만들고, 보정 상수 두 개를 제거했습니다.
2. NK1 길항제 투여군의 지연기 위험함수가 정확히 0 — 지연 구동이 전부 NK1 매개였기 때문입니다. 최후영역의 수용체 비의존 항에 지연부(WAPD·FZ)를 추가했습니다.
3. Python twin의 전역 음수 클램프 — DRIVE·CTX는 부호가 있는 양(초과분)인데 0으로 잘려 이완이 깨지고 CTX가 발산했습니다(−13 대 −0.16). mrgsolve 구현에는 없던 결함이며 교차검증으로 발견했습니다.
4. EPS는 mrgsolve 예약어 — 컴파일 실패. AKATH로 개칭.
5. 파라미터 GLU_0이 구획 GLU의 초기값 변수와 충돌 — GLUB로 개칭.
6. endpoints()가 투약 시점의 전·후 두 레코드를 평균 — 불연속을 가로질러 보간하고 있었습니다. 각 시점의 마지막 레코드만 쓰도록 수정.
7. 모델 파일을 source()하면 37개 시나리오가 전부 실행 — Shiny 앱이 기동할 때마다 발생. sys.nframe() == 0L 가드로 수정.
8. CYP 진단이 효소 양을 측정 — 억제는 활성(ACT3A4)에 들어가므로 억제가 없는 것처럼 보였습니다. 진단 코드의 버그였고 모델은 정상이었습니다.
9. run_all()의 인자명 names가 base R의 names()를 가려 무한 재귀.
10. graphviz의 init_rank 실패 — newrank=true로 해결(클러스터 25개 + 순환 구조에서 발생).

# ODE 모델 (mrgsolve 2.0.1에서 컴파일·실행 검증)
source("cinv_mrgsolve_model.R")
tonic_selftest()                 # 무약물 초과 구동 = 0 (자기검정)
d   <- run_scenario("S12_quadruplet")
endpoints(d)
tab <- run_all()                 # 37개 시나리오 전체
fourth_agent_benefit()           # 네 번째 약제 이득의 비단조성
log_additivity_check()           # log(CR) 가산성 검정

# 대시보드
shiny::runApp("cinv_shiny_app.R")

# 지도 렌더링
dot -Tsvg cinv_qsp_model.dot -o cinv_qsp_model.svg
dot -Tpng -Gdpi=150 cinv_qsp_model.dot -o cinv_qsp_model.png

의존성: mrgsolve (≥2.0.1, C++ 컴파일러 필요), shiny, ggplot2, tidyr, dplyr, Graphviz.

시나리오는 가능한 한 짝(matched pair) 으로 구성해, 각 비교가 합의 항 하나만 분리하도록 했습니다 (예: S28/S29 카보플라틴 ± NK1 길항제, S31/S32 저구토성 ± 4제, S33/S34 CYP2D6 초고속대사자 ± 비-CYP2D6 세트론, S35/S36 고위험 ± 저위험).

• 이 모델은 교육·연구 목적의 반정량적 QSP 모델이며 임상 의사결정에 사용해서는 안 됩니다.
• 앵커가 9개인데 적합 파라미터가 8개입니다. 식별성(identifiability)은 구조적 논거와 held-out 예측으로만 방어되며, 정식 신뢰구간은 계산하지 않았습니다.
• 개별 환자 수준 데이터가 아니라 논문에 보고된 집계 지표에 적합했습니다. 따라서 frailty 분산 ω는 집단 한계분포에서 유도된 값이지 개인 데이터에서 추정된 값이 아닙니다.
• 구토 사건을 Poisson으로 취급합니다. 실제로는 한 환자 안에서 군집(bout) 되므로, 평균 횟수와 "1회 이상" 확률의 관계는 모델보다 느슨할 것입니다. 아래 "보고된 실패"의 첫 항목이 정확히 이 문제입니다.
• 방사선 유발 구토, 수술 후 구역구토(PONV), 소아, 다일(multi-day) 항암요법은 범위에 포함하지 않았습니다.