샤가스병 / 만성 샤가스 심근병증 (Chagas disease / Chronic Chagas Cardiomyopathy, CCC)

샤가스병에서 수행된 네 개의 무작위 임상시험은 서로 모순되는 것처럼 보이는 네 개의 결과를 냈습니다.

이것들은 모순이 아닙니다. 네 결과는 각각 서로 다른 시간 규모(time-scale)에 대한 측정이며, 이 모델은 그 세 시간 규모를 물리적으로 분리된 세 개의 대상으로 만들어서 네 결과 전부가 예외가 아니라 출력이 되도록 구성했습니다.

시간 규모 1  살해(killing)          시간 단위: 시간~일     → 치료 중 혈중 qPCR을 결정
시간 규모 2  휴면 저장소(reservoir)  시간 단위: 주~개월     → 재발과 치유를 결정
시간 규모 3  심근 재형성(remodelling) 시간 단위: 년~수십 년  → 임상 사건을 결정

각 시험은 자신의 종말점에 대해 잘못된 시간 규모를 측정했습니다.

혈중 트리파노소마는 저장소가 아니라 flux — 세포내 아마스티고트 증식의 산출물입니다. 증식을 멈추는 것은 무엇이든 혈액을 비웁니다.

• 아졸(CYP51 / 에르고스테롤): 에르고스테롤은 분열하는 세포가 막을 만들 때 필요합니다. 차단하면 성장이 정지하지만 죽지는 않습니다. → EMAXST_A = 0.99, EMAXCR_A = 0.025/day
• 니트로이미다졸(TcNTR-1): 글리옥살·니트로소 반응성 대사체가 분열하지 않는 세포에서도 DNA 부가체를 만듭니다. → EMAXST_N = 0.90, EMAXCR_N = 2.0/day

창발적 결과: 포사코나졸은 시험이 치료 중에 측정한 종말점에서 이기고, 그 뒤에 중요한 종말점에서 집니다. 코딩된 것이 아니라 두 파라미터의 비율에서 나옵니다.

double KIMM = KIMM0 * TH1 * (1.0 - STAT);

감염된 세포를 죽이려면 그 세포가 아마스티고트 펩타이드를 제시해야 하고, 그러려면 아마스티고트가 단백질을 합성·순환시켜야 합니다. 즉 증식해야 합니다. 증식을 멈추는 약은 기생충을 면역계에 넘기지 않고 숨깁니다. (1 - STAT) 인자가 없으면 이 모델에서 증식 차단만으로 몇 주 안에 환자가 멸균되고, 포사코나졸이 샤가스병을 치료해 버립니다. 두 번째, 더 느린 팔은 TH1이 항원 구동이고 항원은 증식이 멈추면 붕괴한다는 것입니다.

약물 내성이 아니라 약물 내인성(tolerant) 인 소수의 비증식 휴면 아마스티고트 집단 (KDORM/KWAKE, 정상 상태에서 부담의 약 0.3%)이 존재합니다. 멸균 치유는 확률적 소멸 사건으로 P(cure) = exp(-P_EST × N_min) 로 모델링됩니다. 생존 개체 수가 지수적으로 떨어지고 그 지수가 첫 2주 안에 소멸 척도 아래로 내려가므로 치유 확률은 포화합니다.

창발적 결과: 2주 ≈ 4주 ≈ 8주. 추가되는 주(week)는 분자에 아무것도 더하지 않고 두 개의 독성 위험에는 모든 것을 더합니다 — BENDITA 2주군의 치료 중단율이 0%, 8주군은 그렇지 않았던 이유입니다.

dCMYO/dt = -(INJ_BASE + INJ_PAR + INJ_AUT + INJ_ISC + INJ_STR) × CMYO

INJ_PAR 만이 기생충을 포함합니다. 나머지 세 개는 각자의 고리를 스스로 닫습니다.

두 자가촉매 채널은 제곱으로 들어갑니다. 이것은 곡선 맞춤이 아닙니다: 최종 자가항체 역가의 5%와 최종 미세혈관 이상의 5%를 가진 심장은 5%만큼 자기파괴하고 있지 않습니다. 두 채널 모두 먹고 자랄 손상 조직의 임계 질량이 필요합니다.

모델은 매 시점에 내부 반사실(counterfactual) 로 PAF(t) = 1 - INJ(기생충=0)/INJ 를 계산합니다.

창발적 결과, 그리고 이 모델의 요점: PAF는 0.86에서 시작해 25년 뒤 0.18까지 떨어집니다. 모델 어디에도 연령 항이 없습니다. BENEFIT의 null은 그러면 예측이 됩니다 — 시험은 자신이 움직이려던 양이 이미 떠난 시점에 환자를 등록했습니다.

부정맥사는 섬유화의 양이 아니라 그 공간적 이질성(SCARH)과 교감신경 탈신경 (SYMPD)이 구동합니다. 펌프실패사는 EF가 구동합니다. 모델은 위험도를 더하지 않고 진짜 누적발생함수 dCIF_i/dt = h_i × S 를 적분하므로, 한 사망 양식을 억제하면 다른 쪽이 필연적으로 드러납니다.

Rscript chg_mrgsolve_model.R 를 실행하면 아래 표가 출력됩니다. 21개 비교 가능한 앵커에서 |log₁₀ 비율| 중앙값 = 0.028 (중앙 비율 약 1.06).

가장 중요한 검증 사실: 가장 큰 무게를 지닌 두 개의 보정 상수 — 니트로 계열의 휴면형 살해 속도(EMAXCD_N)와 개체당 재정착 확률(P_EST) — 는 BENDITA의 기간 계열에만 맞춰졌고, 그 뒤 손대지 않은 상태로 STOP-CHAGAS를 예측했습니다. STOP-CHAGAS는 다른 시험, 다른 약물 계열, 다른 종말점입니다.

1. BENDITA 150 mg 및 주1회 군을 8% 과대예측 (0.89 vs 관찰 0.83). 모델의 치유는 순전히 노출로 결정되고, 실제 저용량·간헐 투여군의 낮은 순응도는 모델에 없습니다.
2. STOP-CHAGAS 포사코나졸 180일을 0.100으로 예측(관찰 0.133), 360일 PCR 양성률은 1.00으로 예측(관찰 0.84). 두 값은 같은 방향의 같은 결함입니다 — 모델의 아졸은 관찰된 것보다 더 완전하게 실패합니다. 관찰된 잔여 성공은 재감염·오분류 대역에 있으며, 위약군 자체가 10%였음을 감안하면 포사코나졸은 위약과 구별되지 않습니다.
3. LGE 질량 24% 과소예측 (11.5 g vs 15.2 g). 이 모델의 콜라겐은 균질한 분율 하나이고, 실제 LGE는 대체 섬유화(replacement fibrosis)의 국소 덩어리를 봅니다.
4. 뇌졸중 사망률 43% 과소예측. 심방세동이 이 모델에서는 창발하지 않고 파라미터 AFIB로 켜야 하며, 기본 환자는 켜져 있지 않습니다. 이것은 진짜 구조적 공백입니다.
5. BENEFIT HR을 0.977로 예측(관찰 점추정 0.93). 모델 예측은 관찰 95% CI (0.81–1.07) 안에 있으나 관찰된 점추정보다 1에 더 가깝습니다.

• 적분기 발산: 초기 빌드는 시뮬레이션 20년째에 NaN을 냈습니다. 원인은 벽 스트레스 되먹임에 상한이 없었던 것 — 확장 → 벽 얇아짐 → 스트레스 상승 → 더 빠른 확장이 천장 없는 양성 피드백이었습니다. 스트레스 구동을 포화시키고 EDV를 450 mL로 제한해 해결했습니다.
• 움직이는 기저선: 면역 초기값을 어림짐작으로 두었을 때 기생충 구획이 서서히 면역 통제를 벗어나 모든 치료 효과가 움직이는 기저선에 대해 측정되었습니다. 이제 모든 면역 초기값은 기저 항원 수준에서의 해석적 정상 상태이며 KTH는 TH1_ss = 1이 되도록 설정됩니다.
• 정균제가 치료제가 됨: (1 - STAT) 인자를 넣기 전에는 증식을 차단하기만 해도 상시 면역 압력이 몇 주 안에 환자를 멸균시켜, 모델이 포사코나졸을 치료제라고 주장했습니다.
• 결정론적 모델이 치유를 부정함: 생존 개체 0.26마리가 7주 만에 300,000마리로 회복하므로, 결정론적 ODE에서는 모든 환자가 재발합니다. STERILE 스위치가 소멸 추첨에서 마지막 개체가 죽은 분기를 따르게 하고, p_cure()가 그 분기의 가중치를 줍니다.
• 거친 표본화가 치유 확률을 망침: p_cure()는 궤적의 최저점을 읽습니다. delta = 91.3으로 실행하면 최저점을 놓쳐 치유 확률이 무작위로 틀립니다. 치유를 평가할 때는 반드시 delta = 1을 쓰십시오 — 검증 하네스는 그렇게 합니다.
• PAF 조기 붕괴: 자가촉매 채널을 선형으로 넣었을 때 PAF가 감염 2년 안에 0.33까지 떨어져, 소아 치료 문헌이 명확히 말하는 유일한 사실과 모순되었습니다. 제곱 의존성으로 바꾸어 PAF가 0.86 → 0.68(2년) → 0.18(25년)이 되었습니다.

Rscript chg_mrgsolve_model.R 의 마지막 블록이 출력합니다. f = 멸균되는 환자 분율.

BENEFIT은 2,854명을 무작위 배정했고 HR 0.93 (0.81–1.07)을 보고했습니다. 모델의 독법: 그 병기에서, 그 멸균 분율로, 이 시험은 자신의 가설이 예측하는 효과를 검출하기에 약 30배 작았습니다 — 그리고 같은 약, 같은 질환으로 20년 더 일찍 등록했다면 충분한 검정력을 가졌을 것입니다.

ICD는 급사를 67% 줄이지만 그 사망은 사라지지 않고 나중에 펌프실패로 다시 나타납니다. 위험도를 더하는 모델은 이 표를 만들 수 없습니다.

S14가 이 모델에서 가장 반증 가능한 예측입니다: 포사코나졸을 12개월 투여해도 치유 확률은 0에 머무릅니다. 저장소에 닿을 수 없는 약은 어떤 기간으로도 치유하지 못합니다.

1. 환자당 결정론적. 치유는 확률로 보고되고, 집단 발생률은 감수성 공변량 SUSC에 대한 명시적 가상 집단에서 나옵니다 — 단일 실행 안의 ETA가 아닙니다.
2. 전파 동역학 없음. 접종량은 초기 조건이며 감염력(force of infection)이 아닙니다. 재감염은 모델링되지 않았고, 이는 유행 지역 시험의 잔여 PCR 양성을 설명하지 못하는 이유 중 하나입니다.
3. 약물 상호작용 없음. 포사코나졸의 CYP3A4 억제와 아미오다론의 병용은 실제로 중요하지만 모델에 없습니다.
4. 심방세동이 창발하지 않음. AFIB 파라미터로 켜야 합니다. 뇌졸중 사망률 과소예측의 직접적 원인입니다.
5. 소화기형이 거칩니다(3개 상태). 장 신경 소실 기전을 심장형과 공유하기 때문에 포함했을 뿐, 거대결장 예측을 정량적으로 신뢰해서는 안 됩니다.
6. 재활성화 없음. 면역억제(이식·HIV) 하의 재활성화는 지도에는 있으나 ODE에는 없습니다.
7. p_cure() 는 궤적의 최저점을 읽으므로 delta = 1로 실행해야 합니다.

# 기계론적 지도 렌더링
dot -Tsvg chg_qsp_model.dot -o chg_qsp_model.svg
dot -Tpng -Gdpi=150 chg_qsp_model.dot -o chg_qsp_model.png

# 모델 컴파일 + 검증 표 + 검정력 계산
Rscript chg_mrgsolve_model.R

# 대시보드 (shiny, ggplot2, dplyr, tidyr 필요)
Rscript -e 'shiny::runApp("chg_shiny_app.R")'

검증에 사용된 환경: R 4.3.3, mrgsolve 2.0.1, Graphviz 2.43.0.

교육 및 연구 목적의 QSP 모델입니다. 공개 문헌과 임상시험 데이터로 구성되었으나 독립적으로 검증·인증되지 않았으며, 실제 임상 의사결정·처방·규제 제출에 사용해서는 안 됩니다. 파라미터는 설명을 위한 근사치이며 실제 환자 데이터에 대한 적합·검증이 별도로 필요합니다.