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미토테인(o,p'-DDD, logP ≈ 5.9)의 겉보기 분포용적은 약 6,000 L — 총 체수분의 약 75배이며, 그 대부분이 지방입니다. 일정한 섭취량에 대해 혈장 최저농도는

        Cp(t)  =  (D · F / CL) · [ 1 − exp(−t · CL / Vss) ]
                   ╰─────────╯    ╰──────────────────────╯
                    어디에 도달하나          언제 도달하나
                   (WHERE: 용량/청소율)   (WHEN: τ = Vss/CL ≈ 50–110일)

를 따릅니다. 그리고 효능은 Cp 의 역치(≥ 14 mg/L)이고, 신경독성은 같은 Cp 의 두 번째 역치(> 20 mg/L)입니다.

이 약과 이 질환의 약물치료가 보이는 거의 모든 임상적 특이성은, 지방 안에 들어앉은 미토테인이라는 하나의 상태변수를 서로 반대 방향으로 끌어당기는 세 가지로 읽는다는 사실에서 나옵니다.

치료창은 개체간 변동 CV 81.5% 인 변수 위에 놓인 6 mg/L 폭의 슬롯입니다.

모든 수치는 acc_reference_run.R 의 출력이며 acc_reference_output.txt 에 그대로 저장되어 있습니다.

혈장 농도는 지질 저수지 위에 뜬 얇은 넘침막입니다. 그래서 용량뿐 아니라 저수지의 크기에 반응합니다.

동일한 6/4/3 g 요법, 지방량만 다름:

지방량을 4.5배 바꿔도 도착점은 0.3 mg/L 안에서 같고, 도달 시간만 5.5배 벌어집니다. 그리고 20 mg/L 를 넘겨 신경독성 위험에 들어가는 쪽은 마른 환자 입니다. 닫힌 형태로 확인하면 세 경우 모두 Css = 16.7 mg/L 로 동일하고 τ 만 35.7 → 60.4 → 107.6일로 움직입니다.

임상적 번역: 같은 처방이 마른 환자에게는 감량이 필요한 약이고, 비만 환자에게는 더 오래 밀어붙여야 하는 약입니다. 용량은 같고 시계가 다릅니다.

가상 집단(n = 240/군)에서 90일 시점 혈장 농도(검열이 없는 연속 변수)의 분산 분해:

두 가지 읽기가 모두 참이며 혼동해서는 안 됩니다.

• 분산 지분: 요법이 단일 항으로는 가장 크지만(37.7%), 측정되지 않은 두 환자 인자(지방 24.7% + 청소율 26.9% = 51.6%)가 용량보다 더 많이 설명합니다.
• 대비 크기: 같은 척도로 비교하면 요법 전환은 Cp90 중위값을 5.5 mg/L 움직이고, 지방량을 10 → 90 백분위로 옮기면 9.1 mg/L 움직입니다. 아무도 랜덤화하지도 측정하지도 않은 변수 쪽이 더 큰 대비입니다 (지방량과 Cp90 의 상관 r = −0.59).

여기에 검열 문제가 겹칩니다. 보고되는 엔드포인트인 "목표 도달 시간"은 공변량이 가장 크게 해치는 환자 — 끝내 도달하지 못하는 고지방 환자 — 를 표본에서 없애 버립니다. 공변량을 드러낼 유일한 분석에서 공변량이 보이지 않게 됩니다.

이것이 같은 약의 popPK 모델이 고용량 시작을 권고하는데 같은 비교를 한 소규모 RCT 는 유의한 차이를 보고하지 않는 상황을 모순 없이 설명합니다. 용량이 중요하지 않아서가 아니라, 검정한 용량 대비가 잔차에 남겨둔 환자간 대비보다 작아서입니다. 실행 가능한 결론: 용량만이 아니라 체성분으로 층화하고, 최저농도를 14 mg/L 합/불합이 아니라 연속 노출로 읽으십시오.

미치료 분비형 종양:

진단 전 약 9개월을 쿠싱 상태로 지낸 환자는 22.0 kg 대신 26.9 kg 의 지방, 즉 약 1,000 L 더 큰 저장고를 가지고 도착합니다. 동일 요법에서 14 mg/L 도달이 35일 → 41일, 90일 농도가 17.6 → 16.6 mg/L 로 밀립니다.

정직하게 덧붙이면, 이 되먹임은 치료 중에는 거의 작동하지 않습니다(180일째 지방량 차이 0.1 kg). 미토테인이 코르티솔을 잡으면 지방 축적이 멈추기 때문입니다. 효과 전체가 진단 전 기간에 몰려 있고, 그 시기는 정확히 아무도 이것을 측정하지 않는 시기입니다. 질환은 첫 알약을 삼키기 전에 이미 자기 치료 지연을 늘려 둡니다.

반사실 실험(INDVIC = 0)은 미토테인 자기유도는 그대로 두고 피해약물 상호작용만 제거하므로, 미토테인 노출이 변하지 않은 상태에서 한 기전만 분리합니다.

유도는 에토포시드 노출의 절반(1.93배) 과 반응 깊이의 상당 부분을 가져갑니다. EDP-M 이 Sz-M 을 앞서는 FIRM-ACT 의 순서는 재현되지만, 병용요법의 두 축은 하나의 공유 상태변수를 통해 서로 상쇄됩니다. 유도는 용량이 아니라 저장고를 따라가므로, 에토포시드 노출이 가장 낮은 시점이 미토테인이 드디어 치료 농도에 도달한 시점입니다.

⚠️ RECIST 해석 주의. 진행은 최저점 기준이므로, 더 깊게 반응한 환자는 +20%/+5 mm 의 절대 기준선이 낮아져 최저점 기준 PFS 가 오히려 짧게 보일 수 있습니다. 위 표에 기저 직경 회복 시점을 함께 둔 이유입니다.

부신이 파괴된 환자, 300–360일 평균:

분해하면 두 오차의 종류가 다릅니다.

• 유도 = 환자 안의 오차. 하이드로코르티손 청소율을 2배로 만들어 유리 코르티솔을 정상의 35% 로 끌어내립니다(유도만 켰을 때 34%). 실제 결핍이며 생리적 해를 일으키는 쪽입니다.
• CBG 상승 = 검사의 오차. 정상상태에서 유리 농도 자체는 거의 바꾸지 않지만(CBG만 켰을 때 83%), 총/유리 비를 16.9 → 37.2 로 올립니다. 임상의가 실제로 처방·판독하는 총 코르티솔은 안심스럽게 읽히는데 유리 코르티솔은 절반으로 떨어져 있습니다.

한 오차가 다른 오차를 가려주고, 둘 다 임상의를 같은 방향으로 잘못 밀어냅니다. 용량을 50 mg/일로 배증하면 유리 코르티솔이 84%로 회복됩니다. 총이 아니라 유리 또는 침 코르티솔로 적정해야 합니다.

PD-1 수용체 점유율은 네 경우 모두 99% 이상입니다. 표적 결합은 한 번도 문제가 아닙니다. 항체가 풀어줄 효과세포가 이미 종양 자신의 스테로이드 분비로 억제되어 있는 것입니다. 분비형 ACC 는 면역관문 억제제를 만나기 전에 이미 자기 자신에게 스테로이드 전처치를 해 둔 셈입니다. 그래서 스테로이드 조절은 면역치료의 대안이 아니라 전제조건입니다.

약은 IGF1R 을 77% 차단합니다(표적 결합 성공). 그러나 대사 인슐린 수용체를 함께 막으면 혈당이 오르고 → 인슐린이 2.4배로 오르고 → 그 인슐린이 상대적으로 덜 차단된 종양 IR-A 를 통해 같은 PI3K–AKT 노드를 다시 구동합니다. 표적은 잡혔고 경로는 복구되었으며 시험은 실패했습니다. 탈출로를 닫은 반사실 (IC50RA 를 IGF1R 수준으로): 신호 0.93 → 0.44, 종양 1,080 → 695 mL. 즉 잠재적 효과의 절반 이상이 인슐린 구제로 상실됩니다. 나머지 절반의 이유는 ACC 성장이 애초에 IGF 로 제한되지 않는다는 것입니다(APROLIF = 0.30).

240일에 미토테인 중단:

• 혈장이 2 mg/L 아래로: 167일
• CYP3A4 가 기저치 ±10% 로 복귀: 453일
• 부신 피질이 질량의 50% 회복: 158일
• 중단 120일 후에도 에토포시드 청소율이 48% 높음

저장고가 환자에게 수개월간 계속 투약합니다. CYP3A4 기질을 주기 전에 미토테인을 씻어낸다는 것은 존재하지 않습니다.

# 지도 렌더링
dot -Tsvg acc_qsp_model.dot -o acc_qsp_model.svg
dot -Tpng -Gdpi=150 acc_qsp_model.dot -o acc_qsp_model.png

# 모든 결과 재생성 (약 3–6분)
Rscript acc_reference_run.R > acc_reference_output.txt

# 대시보드
Rscript -e 'shiny::runApp("acc_shiny_app.R")'

의존성: mrgsolve, dplyr (모델) / shiny, ggplot2, tidyr, gridExtra (대시보드) / graphviz (지도).

01–04 체성분·시작요법 (마름/기준/비만 × 고용량/저용량) · 05–06 분비형 단독요법 vs 자연경과 · 07–10 EDP-M / 유도 반사실 / EDP 단독 / Sz-M · 11–13 하이드로코르티손 20 vs 50 mg vs 미토테인 없는 대조 · 14–16 펨브롤리주맙 분비형/비분비형/미토테인 병용 · 17 린시티닙 · 18 중단 후 washout

모델을 신뢰하기 전에 다음을 확인했고, 그 과정에서 실제로 버그를 여러 개 찾아 고쳤습니다.

• 건강한 기저상태가 진짜 고정점인가. 약물 없이 400일을 돌려 총 코르티솔 4.99 µg/dL, 유리 0.225, ACTH 1.000, 부신 질량 1.000 이 표류하지 않음을 확인했습니다. 초기 ACTH 되먹임식은 정상 코르티솔에서 ACTH = 0.5 로 흘러가 고정점이 아니었고, 정규화해 고쳤습니다. 혈당·인슐린도 같은 방식으로 92 mg/dL / INS 1 이 고정점이 되도록 GUPT·KINS 를 역산했습니다.
• 닫힌 형태와의 대조. 에토포시드 단일 투여 AUC 가 해석해 Dose/CL 과 일치(2.763 vs 2.761). 결과 A 의 Css·τ 가 analytic_depot() 의 대수 계산과 일치.
• 되먹임의 유계성. 종양 → 코르티솔, 종양 → IGF2 를 처음에는 부하에 선형으로 두었더니 유리 코르티솔이 119 µg/dL 까지 폭주했습니다. 두 경로 모두 생리적으로 포화(TFRAC)시켰습니다.
• 면역 항의 기저값. 초기 설정에서는 무약물 기저 면역살상(5.5%/일)이 종양 성장을 넘어 미치료 종양이 소멸했습니다. 면역억제 항을 정상 코르티솔에서 1이 되도록 정규화하고 SLPIMM 을 재보정했습니다.
• 수치 인공물과 실제 효과의 구분. 에토포시드 AUC 가 예상의 2.2배로 나온 것은 모델이 아니라 날카로운 피크를 0.25일 간격으로 사다리꼴 적분한 내 계산의 오차였습니다(0.02일 격자로 해결). 반대로 중심구획을 45 L 로 두었을 때 최저농도가 낮게 나온 것은 실제 구조 문제(일중 진폭 과대)여서 V1MIT 를 400 L 로 바꿨습니다.
• 반사실의 청결성. 유도 스위치 하나로 미토테인 자기유도까지 끄면 반사실군의 미토테인 농도가 15.8 → 28.2 mg/L 로 달라져 비교가 오염됩니다. 피해약물 전용 스위치(INDVIC)를 분리해 미토테인 노출이 동일한 상태에서 비교 했습니다.
• Shiny 앱은 실제로 렌더링되는가. shiny::testServer 로 32개 출력 전부를 헤드리스로 실행해 통과를 확인했습니다(단순 파싱이 아님).

• 에토포시드 유도 계수는 추정값입니다. FM3A4ETO = 0.35 는 미토테인– 에토포시드 상호작용 연구에서 측정한 값이 아니라 CYP3A4 유도 크기와 에토포시드의 CYP3A4 대사 분율에서 유도했습니다. 결과 D 의 크기는 이 계수에 직접 의존하며(기전 자체는 확립), 실측으로 대체되어야 할 1순위 파라미터입니다.
• KPFAT = 203 L/kg 은 조직 분배 실측치가 아니라 보고된 겉보기 Vss 와 BMI 공변량 효과를 재현하도록 역산한 값입니다. 결과 A 의 기전(지방이 τ 만 바꾼다)은 구조적으로 견고하지만 정확한 배수는 이 값에 의존합니다.
• 일주기 리듬이 없습니다. 코르티솔은 일평균으로 다루며, 하이드로코르티손을 1일 3회로 투여해 포화 결합의 비선형성이 실제로 작동하게 했습니다. 시나리오 요약표의 순간값은 투여 간 최저치일 수 있으므로 일평균으로 읽어야 합니다.
• 종양 성장은 단일 Gompertz 이며 ACC 의 실제 이질성(배가시간 수주–수년)을 담지 않습니다. 반응 판정은 결정론적 단일 궤적이므로 ORR 같은 집단 통계는 아형 방향성 재현으로만 읽어야 합니다.
• 린시티닙의 IR-B < IR-A 민감도 차이는 기전적으로 동기부여된 가정입니다 (고혈당이 항종양 효과보다 먼저 온다는 관찰로부터). 결과 G 의 구제 크기를 정합니다.
• 방사선치료, 수술 절제 범위(R0/R1/R2), 국소 요법, 카보잔티닙·템로졸로마이드 등 후속 치료선은 지도에 일부만 있고 ODE 에는 없습니다.

추정 파라미터 전체 목록과 그 근거의 성격은 acc_references.md §9 에 표로 정리되어 있습니다.

본 모델은 교육 및 연구 목적의 QSP 모델입니다. 공개 문헌과 임상시험 데이터를 바탕으로 구성되었으나 독립적으로 검증·인증되지 않았으며, 실제 임상 의사결정, 처방, 또는 규제 제출에 직접 사용해서는 안 됩니다. 파라미터와 가정은 설명을 위한 근사치이며, 실제 환자 데이터에 대한 적합·검증이 별도로 필요합니다.