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X-연관 부신백질형성장애 (X-ALD) — 참고문헌

X-linked Adrenoleukodystrophy · References for the QSP model

PMID 검증 방법. 아래 모든 항목의 PMID는 NCBI E-utilities(esearch + esummary)로 조회하여 저자·저널·연도·제목이 실제로 일치하는지 한 건씩 확인했습니다. 기억에 의존해 적은 PMID는 한 건도 없습니다(초안 작성 중 확인 없이 적어본 두 개의 PMID는 전혀 다른 논문 — 하나는 Cryptococcus 페로몬 유전자, 하나는 TIPS 간관류 CT — 이었고, 그 시점부터 전수 조회로 전환했습니다). 검증되지 않은 인용은 이 문서에 넣지 않았습니다.

각 항목의 [모델] 표시는 그 문헌이 xald_mrgsolve_model.R의 어느 파라미터·구조· 앵커를 뒷받침하는지를 가리킵니다.

1. 유전자 · ALDP 단백 · 변이 스펙트럼

  1. Mosser J, et al. Putative X-linked adrenoleukodystrophy gene shares unexpected homology with ABC transporters. Nature 1993. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8441467/ — ABCD1 원인 유전자 동정. [모델] ABCD1→ALDP 구조, MUTRES(잔존 수송 기능).

  2. Kemp S, et al. ABCD1 mutations and the X-linked adrenoleukodystrophy mutation database: role in diagnosis and clinical correlations. Hum Mutat 2001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11748843/ — 변이 스펙트럼과 유전형–표현형 상관의 부재. [모델] MUTRES를 표현형 결정에서 분리하고 SUSC에 결정권을 준 근거.

  3. Fu H, et al. A Novel Missense Variant of the ABCD1 Gene in X-Linked Adrenoleukodystrophy in a Chinese Family. Mol Genet Genomic Med 2025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41041882/ — missense 변이의 잔존 기능 가변성. [모델] MUTRES > 0 설정 가능성.

  4. Pujol A, et al. Functional overlap between ABCD1 (ALD) and ABCD2 (ALDR) transporters: a therapeutic target for X-adrenoleukodystrophy. Hum Mol Genet 2004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15489218/ — ABCD2의 부분적 기능 중복. [모델] ABCD2F, FABCD2, 그리고 ABCD2가 기저에서는 보상하지 않고 유도되었을 때만 기여하도록 한 구조(rect(ABCD2F-1)).

2. VLCFA 대사 — 신장(elongation) vs 퍼옥시좀 분해

  1. Schackmann MJ, et al. Enzymatic characterization of ELOVL1, a key enzyme in very long-chain fatty acid synthesis. Biochim Biophys Acta 2015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25499606/ — ELOVL1이 C26:0 합성의 율속 효소. [모델] KELONG, ELOVL1 경쟁적 저해 구조.

  2. Kemp S, et al. The complex lipidome as a driver of tissue-specific pathology in adrenoleukodystrophy. Mol Neurodegener 2026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42469918/ — 조직별 지질종 차이가 조직별 병리를 만든다. [모델] 부신/뇌/척수/고환을 별개 구획으로 두고 각 조직에 고유 유입·처리 상수를 준 근거.

  3. Hama K, et al. Phosphatidylcholine with a C26:0 moiety, a precursor of a diagnostic marker for X-ALD, is synthesized by LPLAT10/LPEAT2. J Lipid Res 2026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41478358/ — C26:0-lysoPC가 C26:0-PC 리모델링에서 생성됨. [모델] KLPC와 초선형 지수 HLPC = 1.7 — lysoPC가 C26:0 자체보다 민감한 표지자인 이유.

  4. McGuinness MC, et al. Evaluation of pharmacological induction of fatty acid beta-oxidation in X-linked adrenoleukodystrophy. Mol Genet Metab 2001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11592822/ — β-산화 약리적 유도의 한계. [모델] EIND2 = 0.35(작게) 설정.

  5. Come JH, et al. Discovery and Optimization of Pyrazole Amides as Inhibitors of ELOVL1. J Med Chem 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34748351/ — 직접 ELOVL1 저해제. [모델] ELOVLID.

  6. Holley S, et al. A comprehensive discovery platform for ELOVL1 small-molecule inhibitors targeting very long-chain fatty acid synthesis in adrenoleukodystrophy. J Biol Chem 2026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42103229/ — 기질 감소 요법(substrate reduction) 전략. [모델] ELOVLID 시나리오.

3. 신생아 선별 · 진단 표지자

  1. Tang C, et al. A pilot study of newborn screening for X-linked adrenoleukodystrophy based on liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Clin Chim Acta 2024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37977233/ — DBS C26:0-lysoPC 선별. [모델] 앵커 A5·A6(출생 시 lysoPC 상승 배수).

  2. Chen HA, et al. High incidence of null variants identified from newborn screening of X-linked adrenoleukodystrophy in Taiwan. Mol Genet Metab Rep 2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36046390/ — 선별에서 확인되는 null 변이 비율. [모델] MUTRES 기본값 0.02.

  3. Hricovec M, et al. A Qualitative Study on Parental Experiences with Genetic Counseling After a Positive Newborn Screen for Recently Added Conditions on the RUSP. Int J Neonatal Screen 2025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41283363/ — RUSP 등재 이후 실제 운용. [모델] 선별→감시 경로(지도의 cluster 14).

  4. Pierpont EI, et al. Neurofilament light chain as a prognostic marker in cerebral adrenoleukodystrophy. Brain 2026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40988568/ — 축삭 손상 혈액 표지자. [모델] AXB(축삭 완전성)를 상태변수로 둔 근거.

4. 표현형 · 자연사 — "같은 변이, 다른 병"

  1. Engelen M, et al. X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD): clinical presentation and guidelines for diagnosis, follow-up and management. Orphanet J Rare Dis 2012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22889154/ — 표현형 분포·경과·관리 표준. [모델] 앵커 A8·A11, 시나리오 02–06.

  2. Lier J, et al. Natural History of Clinical Phenotypes and Their Biochemical Correlates in Adult X-Linked Adrenoleukodystrophy. J Inherit Metab Dis 2026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41853938/ — 생화학 지표와 임상 표현형의 관계. [모델] 혈장 C26:0가 표현형을 예측하지 못한다는 이 모델의 중심 주장(시나리오 20 스윕)의 직접 근거.

  3. Mallack EJ, et al. Clinical and radiographic course of arrested cerebral adrenoleukodystrophy. Neurology 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32482842/ — 저절로 정지하는 뇌형이 존재한다. [모델] MGP의 이중안정성(자연적 소멸 가능성).

  4. Carlson AM, et al. Five men with arresting and relapsing cerebral adrenoleukodystrophy. J Neurol 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32995952/ — 정지 후 재발. [모델] 스위치가 임계 근방에서 왕복할 수 있는 구조.

  5. Gupta AO, et al. Differential outcomes for frontal versus posterior demyelination in childhood cerebral adrenoleukodystrophy. J Inherit Metab Dis 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34499753/ — 전두엽형 vs 후두-두정형. [모델] 지도의 SPLENIUM/FRONTAL 노드.

  6. Jiang W, et al. Initial frontal lobe involvement in adult cerebral X-linked adrenoleukodystrophy. Acta Neurol Belg 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37247117/ — 성인 뇌형의 전두엽 우세. [모델] 성인 전환 아형.

  7. Terrone G, et al. Cerebral X-Linked Adrenoleukodystrophy Associated with Hemophilia A: a case report. Horm Res Paediatr 2026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42328992/ — Xq28 인접 유전자 동시 침범. [모델] 유전좌위 맥락(지도 cluster 1).

5. 미세아교세포 — 스위치의 방아쇠 (모델의 핵심)

  1. Eichler FS, et al. Is microglial apoptosis an early pathogenic change in cerebral X-linked adrenoleukodystrophy? Ann Neurol 2008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18571777/ — 미세아교세포 세포자멸사가 탈수초보다 먼저 일어난다. [모델] 점화 게이트를 "잔해"가 아니라 미세아교세포 결손 MGDEF 로 잡은 직접 근거. (잔해로 게이트를 걸었던 첫 판은 스위치가 자기 시동을 걸 수 없었습니다 — 모델 파일에 기록.)

  2. Bergner CG, et al. Microglia damage precedes major myelin breakdown in X-linked adrenoleukodystrophy and metachromatic leukodystrophy. Glia 2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30980503/ — 부검 기반 확증. 병변 주변부 미세아교세포 고갈. [모델] KMGINF(병변 내 추가 소실), MGLDEP 노드.

  3. Lombroso SI, et al. Microglia replacement by peripheral delivery of CSF1R inhibitor-resistant hematopoietic cells. Mol Ther 2026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41232525/ — 말초 조혈세포에 의한 미세아교세포 치환의 동역학. [모델] KMGREP = 0.0020/day (치료 지체 창의 원천), 앵커 A18.

  4. Berghoff SA, et al. Microglia facilitate repair of demyelinated lesions via post-squalene sterol synthesis. Nat Neurosci 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33349711/ — 미세아교세포의 수복 기능. [모델] PHEFFN/PHEFFC(교정 세포의 우월한 처리 능력)와 KMYER(재수초화).

  5. Parasar P, et al. iPSC-Derived Astrocytes to Model Neuroinflammatory and Metabolic Responses in X-linked Adrenoleukodystrophy. J Biotechnol Biomed 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38077449/ — 성상교세포의 자율적 염증 반응. [모델] AST, FAST(CCL2 증폭 기여).

6. 신경염증 · 혈액뇌장벽

  1. McGuinness MC, et al. Cerebral inflammation in X-linked adrenoleukodystrophy. Arch Immunol Ther Exp 1999. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10604233/ — TNF-α 중심의 병변 내 염증. [모델] TNF, KOLGDT, KBBBD.

  2. Selmaj K, et al. Identification of lymphotoxin and tumor necrosis factor in multiple sclerosis lesions. J Clin Invest 1991. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1999503/ — TNF의 희소교세포 독성(탈수초 병변 일반). [모델] KOLGDT 크기의 참조.

  3. Rodríguez-Pascau L, et al. The brain penetrant PPARγ agonist leriglitazone restores multiple altered pathways in models of X-linked adrenoleukodystrophy. Sci Transl Med 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34078742/ — PPARγ 활성화가 염증·미토콘드리아·장벽을 동시에 건드린다. [모델] KSPPAR, KPPBBB, PPARA 경로.

7. 산화 스트레스 · 미토콘드리아 · Nrf2

  1. Fourcade S, et al. Oxidative stress, mitochondrial and proteostasis malfunction in adrenoleukodystrophy: A paradigm for axonal degeneration. Free Radic Biol Med 2015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26073123/ — 산화 스트레스 → 축삭 변성 축. [모델] ROSB, ATPD, KAXDSC(AMN 축삭병증).

  2. Petrillo S, et al. Antioxidant Response in Human X-Linked Adrenoleukodystrophy Fibroblasts. Antioxidants (Basel) 2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36358497/ — X-ALD 세포의 항산화 반응 감쇠. [모델] NRF2 저하 구조.

  3. Seminotti B, et al. Nuclear Factor Erythroid-2-Related Factor 2 Signaling in the Neuropathophysiology of Inherited Metabolic Disorders. Front Cell Neurosci 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34955754/ — Nrf2 경로. [모델] NRF, KNRF, DMFD.

  4. Kartha RV, et al. Mechanisms of Antioxidant Induction with High-Dose N-Acetylcysteine in Childhood Cerebral Adrenoleukodystrophy. CNS Drugs 2015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26670322/ — 고용량 NAC. [모델] NACD, ENAC, 시나리오 21(실패로 기록).

  5. Dann J, et al. Monomethyl Fumarate Modulates Iron Metabolism and Mitochondrial Function in Microglia. Cell Mol Neurobiol 2026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42474538/ — 푸마레이트의 미세아교세포 작용. [모델] DMFD.

8. 부신 · 고환 축

  1. Sheng Y, et al. Lessons from the gonadotropin-regulated long chain acyl-CoA synthetase (GR-LACS) null mouse model: a role in steroidogenesis. J Steroid Biochem Mol Biol 2009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19167491/ — 지방산 활성화 효소와 스테로이드 생성의 연결. [모델] STAR/STEROID 축, KIMC2R(막 미세도메인 → MC2R 커플링 저하).

(부신부족 유병률·발병 연령의 1차 근거는 위 15번 Engelen 2012 가이드라인과 16번 Lier 2026 자연사 연구입니다 — 앵커 A8·A9·A10.)

9. 척수형 (AMN) · 여성 보유자

  1. van de Stadt SIW, et al. Spinal cord atrophy as a measure of severity of myelopathy in adrenoleukodystrophy. J Inherit Metab Dis 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32077106/ — 척수 위축의 정량화. [모델] CSTI/DCI, LENCST/LENDC(길이 의존 취약성), 앵커 A15(EDSS).

  2. Engelen M, et al. X-linked adrenoleukodystrophy in women: a cross-sectional cohort study. Brain 2014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24480483/ — 여성 보유자의 척수형 유병률. [모델] FMOS, 시나리오 05·06.

  3. Wang Z, et al. Familial skewed X chromosome inactivation in adrenoleukodystrophy manifesting heterozygotes from a Chinese pedigree. PLoS One 2013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23469258/ — X 불활성화 편향이 발현을 결정. [모델] FMOS↔XINACT, CRSC(세포 간 상보).

  4. Schäfer L, et al. Self-reported quality of life in symptomatic and asymptomatic women with X-linked adrenoleukodystrophy. Brain Behav 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36748403/ — 여성 보유자의 임상 부담. [모델] 시나리오 05·06의 임상적 의미.

10. 로렌조 오일 — 표지자는 좋아지고 병은 진행한다

  1. Aubourg P, et al. A two-year trial of oleic and erucic acids ("Lorenzo's oil") as treatment for adrenomyeloneuropathy. N Engl J Med 1993. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8350883/ — 혈장 VLCFA는 정상화되고 신경학적 진행은 막지 못했다. [모델] 앵커 A16(−45%)와 A17(Loes 감소율 0.0%) — 시나리오 07 vs 08.

  2. Moser HW, et al. Follow-up of 89 asymptomatic patients with adrenoleukodystrophy treated with Lorenzo's oil. Arch Neurol 2005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16009761/ — 무증상 단계 장기 추적. [모델] 시나리오 09(AMN + 식이제한), DIETSC.

  3. Terre'Blanche G, et al. Treatment of an adrenomyeloneuropathy patient with Lorenzo's oil and supplementation with docosahexaenoic acid. Lipids Health Dis 2011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21871076/ — 개별 환자의 혈장 지방산 반응. [모델] KIERU, 에루크산 정상상태 농도(약 150 μmol/L).

  4. Hartley MD, et al. A Thyroid Hormone-Based Strategy for Correcting the Biochemical Abnormality in X-Linked Adrenoleukodystrophy. Endocrinology 2017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28200172/ — CNS 침투 티로미메틱(소베티롬 계열)이 뇌 VLCFA를 낮춘다. [모델] SOBB, ESOBBR, 시나리오 22 — 로렌조 오일과 대비되는 유일한 대사 경로.

11. 동종 HSCT · 자가 유전자치료 · 안전성

  1. Peters C, et al. Cerebral X-linked adrenoleukodystrophy: the international hematopoietic cell transplantation experience from 1982 to 1999. Blood 2004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15073029/ — 국제 코호트. 치료 창(Loes·NFS)의 중요성. [모델] INWINDOW, 시나리오 10 vs 12.

  2. Miller WP, et al. Outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation for childhood cerebral adrenoleukodystrophy. Blood 2011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21586746/ — 최대 단일기관 코호트. 이식 후에도 일정 기간 진행. [모델] LAG 지체 창, 앵커 A18.

  3. Raymond GV, et al. Survival and Functional Outcomes in Boys with Cerebral Adrenoleukodystrophy with and without Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30292747/ — 이식군 vs 비이식군 직접 비교. [모델] 시나리오 10 vs 짝지은 대조군 11.

  4. Cartier N, et al. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. Science 2009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19892975/ — 자가 유전자치료 최초 보고. [모델] LENTID, VCNS, MONOC.

  5. Eichler F, et al. Lentiviral Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. N Engl J Med 2024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39383459/ — eli-cel(elivaldogene autotemcel) 장기 성적, 무MFD 생존. [모델] 앵커 A19·A22.

  6. Duncan CN, et al. Hematologic Cancer after Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. N Engl J Med 2024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39383458/ — 삽입 돌연변이에 의한 MDS/AML — 실측 안전성 신호. [모델] CLN, HMDS, PMDS, KCLNB(부설판 노출 증폭), 시나리오 14 vs 15.

  7. Siddique N, et al. Comparison of Methods to Estimate Busulfan Exposure in Pediatric Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. Ther Drug Monit 2026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42297573/ — 부설판 노출(AUC) 목표 관리. [모델] KEBUS, AUCB, 앵커 A23(90 mg·h/L).

12. QSP 방법론

  1. Elmokadem A, et al. Quantitative Systems Pharmacology and Physiologically-Based Pharmacokinetic Modeling With mrgsolve: A Hands-On Tutorial. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31652028/ — 이 저장소가 쓰는 도구. [모델] 파일 전체 구조.

  2. Dogné JM, et al. From animal testing to model-informed drug development: building on ICH M15 and EMA initiatives. Front Pharmacol 2026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42499501/ — MIDD 규제 맥락(ICH M15). [모델] 모델의 용도 규정.

13. 파라미터 출처 요약 (LIT / FIT / STRUCT)

구분 뜻 예
LIT 문헌에서 직접 가져온 값 정상/환자 혈장 C26:0, 부설판 AUC 목표, 코르티솔 반감기
FIT xald_calibrate()의 좌표별 반복으로 앵커에 맞춘 값 KELONG, KOMEG, KLPC, KADMD, KIGN, KMGD50, KIERU, KMGREP, KAXDSC
STRUCT 직접 측정값이 없는 구조적 선택 (그렇다고 명시) KAMP50/HAMP(증폭 포화), KSPREAD(병변 전선 확산), HSUSC(감수성 Hill), FMGL, KBRSYN/KINBR 분배비

모델이 명시적으로 경험적인 관계 하나. Loes 점수와 탈수초 분율의 관계 (LOESMAX * hup(DEMYF, KLOES50, HLOES))는 기전식이 아니라 판독 척도의 보정 곡선입니다. Loes는 부위별 가중 합산 점수이므로 부피 분율과의 관계가 선형이 아니며, 저값 구간에서 평평해야 순수 AMN 환자가 뇌 점수를 얻지 않습니다. 이 한 곳은 숨기지 않고 여기에 표시합니다. (지수 포화 곡선을 먼저 써봤을 때 탈수초 1%에서 Loes가 1점을 넘어 모든 AMN 환자가 뇌 병변 점수를 받았고, 그래서 Hill로 교체했습니다.)

14. 이 문서에 넣지 않은 것

  • 미검증 PMID: 한 건도 없습니다.
  • 레리글리타존 ADVANCE 시험의 세부 사건 수: 1차 평가변수 미충족은 확실하나(위 5번, Köhler 2023, Lancet Neurol — PMID 36681445), 뇌 병변 발생 건수의 정확한 분모/분자를 본문 확인 없이 옮기지 않았습니다. 모델은 이 시험을 "부분적 지연, 예방은 아님" 으로만 반영했고(시나리오 18·19), 수치 앵커로 쓰지 않았습니다.
  • 국내 유병률 통계: 신뢰할 수 있는 1차 출처를 확인하지 못해 넣지 않았습니다.