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Wilson's Disease (윌슨병) QSP Model

디렉토리: wilsons-disease/ | 약어: WD | 날짜: 2026-06-24

WD QSP 기계론적 지도

질환 개요

**윌슨병(Wilson's Disease, WD)**은 ATP7B 유전자의 상염색체 열성 돌연변이에 의해 발생하는 구리 대사 장애입니다. ATP7B는 간세포에서 구리를 담즙으로 배출하고 세룰로플라스민에 구리를 적재하는 P형 Cu-ATPase로, 기능 소실 시 구리가 간·뇌·각막·신장에 축적되어 진행성 간 및 신경 손상을 유발합니다.

특성 값
유병률 1/30,000 (유전자 보인자 1/90)
발병 연령 5–35세 (5–45세까지 보고)
유전 양식 상염색체 열성 (AR)
유전자 위치 13q14.3 (ATP7B, 21개 엑손)
흔한 돌연변이 p.His1069Gln (유럽, 35%), p.Arg778Leu (아시아, 20%)
Leipzig 진단 점수 ≥4점 = 확진

병태생리 요약

구리 섭취 → GI 흡수 (CTR1/ATP7A) → 문맥 → 간세포 흡수
                                              ↓
                                    ATP7B 기능 ×
                                              ↓
                              ┌── 담즙 배출 ↓ ──┐
                              │                  │
                    간 Cu 축적 (>250 μg/g)    세룰로플라스민 ↓
                              │
                    Cu 과잉 → Fenton 반응 → ROS → 산화 스트레스
                              │
                    MT 포화 → NCBC 증가 → 전신 분포
                              │
                  ┌───────────┼────────────┐
                  ↓           ↓            ↓
               뇌 Cu 축적  신장 독성     각막 Cu
             (기저핵 우선)  Fanconi    KF Ring
                  ↓
          신경/정신증상 (UWDRS↑)

치료 약물 비교

약물 기전 주요 적응증 NCBC 감소 주요 부작용
D-Penicillamine 구리 킬레이션 → 요중 배설 간형 WD, 1차 치료 ~60–70% 신독성, SLE-유사, 신경악화 (50%)
Trientine 구리 킬레이션 (DPA 2nd-line) DPA 부작용 시 ~50–60% 위장관 불편 (경미)
Zinc Acetate 장관 MT 유도 → Cu 흡수 차단 유지요법, 임신부, 소아 ~30–40% 위장관 자극, Fe 상호작용
ALXN1840 (TTM) TTM-Cu-Albumin 삼중복합체 형성 신경형 WD (1차), 간형 ~98% 경미 (ATLAS trial)

QSP 모델 파일

구성요소 파일 사양
🗺️ 기계론적 지도 wd_qsp_model.dot 119 노드, 11 클러스터
🖼️ SVG wd_qsp_model.svg 벡터 포맷
🖼️ PNG wd_qsp_model.png 150 DPI
⚙️ mrgsolve ODE wd_mrgsolve_model.R 24구획 ODE, 8치료 시나리오
📊 Shiny 앱 wd_shiny_app.R 8탭 인터랙티브 대시보드
📚 참고문헌 wd_references.md 60개 문헌 (13섹션)

기계론적 지도 클러스터 (11개)

# 클러스터 주요 노드
1 GI 구리 흡수 CTR1, DMT1, MT_gut, ATP7A, 문맥
2 간세포 구리 샤페론 ATOX1, CCS, COX17, SOD1, MT_hepatic
3 ATP7B & 담즙 배출 ATP7B_WT/Mutant, TGN, 담즙 소포, 세룰로플라스민
4 전신 구리 & 바이오마커 Cp_serum, NCBC, 24h 요중 Cu, Leipzig 점수
5 간 병태 & 섬유화 Cu-ROS, Kupffer, HSC, TGF-β, 섬유화, ALT/AST
6 뇌 구리 & 신경정신과 기저핵, 도파민신경, 진전/근긴장이상증, UWDRS
7 다장기 독성 KF Ring, Fanconi 증후군, 용혈성 빈혈
8 DPA PK/PD 흡수→킬레이션→요중 배설, 신경악화 역설
9 Zinc PK/PD 장관 MT 유도, Cu 흡수 차단
10 Trientine & ALXN1840 PK/PD 삼중복합체, 분변 배설
11 임상 결과 Leipzig 점수, 치료 반응, 간이식 적응증

mrgsolve ODE 모델 구획 (24개)

[약물 PK — 8구획]
GUT_DPA → CENT_DPA           D-Penicillamine 2구획 PK
GUT_ZN  → CENT_ZN            Zinc 2구획 PK
GUT_TRI → CENT_TRI           Trientine 2구획 PK
GUT_TTM → CENT_TTM           ALXN1840 2구획 PK

[구리 동역학 — 7구획]
CU_GI                        GI 구리 (흡수 풀)
CU_HEP                       간 구리 (핵심 축적 부위)
MT_HEP                       간 메탈로티오닌-결합 구리
CU_NCBC                      NCBC (자유 구리, 독성 분획)
CP_SERUM                     혈청 세룰로플라스민
CU_URINE                     요중 구리 배설률
CU_BRAIN / CU_KIDNEY / CU_CORNEA  장기 구리

[간 병태 — 3구획]
ROS_HEP                      간 ROS 지수
ALT_SERUM                    혈청 ALT
FIBROSIS                     섬유화 점수 (Metavir F0–F4)

[신경 — 1구획]
NEURODEGENERATION            신경퇴행 지수

치료 시나리오 (8개)

시나리오 약물 임상 근거 핵심 결과
S1 무치료 WD 자연경과 간 Cu ↑↑, 섬유화 진행, 신경퇴행
S2 DPA 500mg TID Walshe 1956 NCBC ↓60%, 초기 신경악화 가능
S3 Zinc 50mg TID Brewer 1998 흡수 차단, NCBC ↓30–40%
S4 Trientine 500mg TID Weiss 2013 NCBC ↓50%, DPA보다 부작용 적음
S5 ALXN1840 15mg QD ATLAS 2022 NCBC ↓98%
S6 DPA→Zinc 전환 (1년 후) AASLD 가이드라인 초기 킬레이션 후 유지 전략
S7 ALXN1840 + Trientine 병용 가상 탐색 NCBC 극대 감소
S8 정상 WT 대조 참조 정상 Cp, NCBC<10, ALT 정상

Shiny 앱 탭 구성 (8탭)

  1. 환자 프로파일: Leipzig 점수 계산기, ATP7B 돌연변이 분포, 유전형-표현형
  2. 약물 PK: DPA/Zinc/Trientine/ALXN1840 혈중 농도 시뮬레이션
  3. 구리 동역학: 혈청 구리·NCBC·세룰로플라스민·장기 분포 시계열
  4. 간 결과: ALT·섬유화·ROS 경과, 간이식 위험 지수
  5. 신경/안과 결과: 뇌 구리·UWDRS·KF Ring 경과, DPA 역설적 악화
  6. 시나리오 비교: 8개 시나리오 병렬 비교, ATLAS 임상시험 대비
  7. 바이오마커 탐색기: 구리 바이오마커 상관관계, 진단 패널
  8. 모델 정보: 파라미터 출처, 임상시험 요약

참고문헌 주요 인용

  • Członkowska A, et al. Nat Rev Dis Primers 2018 (포괄적 질환 리뷰)
  • Bandmann O, et al. Lancet Neurol 2015 (신경병 기전)
  • Schilsky ML, et al. NEJM Evid 2022 (ATLAS Trial — ALXN1840)
  • EASL. J Hepatol 2012 (진단·치료 가이드라인)
  • Brewer GJ, et al. J Lab Clin Med 1998 (Zinc 15년 추적)