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uterine-leiomyoma

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uterine-leiomyoma

README.md

Uterine Leiomyoma (Fibroid) QSP Model

자궁근종 정량적 시스템 약리학 모델

Mechanistic Map

개요 (Overview)

질환명: 자궁근종 (Uterine Leiomyoma / Uterine Fibroids)
유병률: 가임기 여성의 70–80% (50세 이전 누적 발생률)
주요 증상: 과다 월경출혈(HMB), 골반통, 골반 압박감, 불임
약물 표적: GnRH 수용체, 에스트로겐/프로게스테론 수용체, ECM 리모델링

모델 구성 (Model Components)

기계론적 지도 (Mechanistic Map)

15개 클러스터, 120+ 노드의 상호작용 경로 포함:

클러스터 내용
HPG 축 GnRH → LH/FSH 분비, KNDy 신경세포, 뇌하수체 탈감작
난소 스테로이드 생성 콜레스테롤 → E2/P4 생합성 (CYP11A1, CYP17A1, CYP19A1)
호르몬 피드백 E2/P4 → GnRH 음성피드백, 인히빈 → FSH 억제
자궁 생물학 자궁근층/내막 ERα/PR 신호, 자궁혈관 VEGF
근종 발병기전 MED12 돌연변이, HMGA2, 아로마타제 과발현, ECM 축적
세포 내 신호전달 MAPK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, Wnt/β-catenin, NF-κB
ECM 리모델링 콜라겐 I/III, MMP/TIMP 균형, LOX 교차결합
염증/면역 M2 대식세포, 비만세포, PGE2, COX-2
GnRH 작용제 PK 류프로라이드 데포 흡수-분포-제거
GnRH 길항제 PK 엘라고릭스/렐루고릭스 경구 PK
SPRM PK 울리프리스탈 (UPA) PK/PD
골 건강 BMD, RANKL/OPG, 저에스트로겐 골흡수
임상 엔드포인트 MBL, PBAC 점수, 헤모글로빈, UFS-QoL
기타 치료 LNG-IUD, OCP, 트라넥사믹산, 수술, UAE, MRgFUS
위험인자 인종, 초경 연령, 미산부, 비만, 가족력

mrgsolve ODE 모델

18개 ODE 구획:

구획 설명
GnRH_C GnRH 펄스 농도
LH_C, FSH_C 황체화/난포자극호르몬
E2_C, P4_C 에스트라디올, 프로게스테론
V_fib, ECM_fib 근종 용적 (세포성 + ECM)
MBL_cum 주기당 월경혈량
Hgb_C 헤모글로빈
BMD_C 골밀도 (정규화)
Leu_depot/plasma 류프로라이드 데포 PK
Ela_gut/plasma 엘라고릭스 경구 PK
Rel_gut/plasma 렐루고릭스 경구 PK
UPA_gut/plasma UPA 경구 PK

치료 시나리오 (6 Scenarios)

시나리오 치료 임상시험 근거
S1 무치료 (자연 경과) —
S2 류프로라이드 3.75mg 데포 (q4w, 24주) Friedman 1989 Fertil Steril
S3 엘라고릭스 150mg BID (24주) ELARIS UF-I, Simon 2020 NEJM
S4 엘라고릭스 200mg BID + 호르몬 보충 ELARIS UF-I/II, Simon/Schlaff NEJM 2020
S5 렐루고릭스 복합제 (40mg+E2/NET) QD LIBERTY 1, Lukes 2021 NEJM
S6 울리프리스탈 5mg QD (13주×2 코스) PEARL I/II, Donnez 2012 NEJM

주요 임상시험 결과 (Key Clinical Trial Results)

임상시험 약물 1차 엔드포인트 달성률 참고문헌
ELARIS UF-I Elagolix 200mg BID+AB 68.5% (Week 24) Simon JA, NEJM 2020;382:328
ELARIS UF-II Elagolix 200mg BID+AB 76.5% (Week 24) Schlaff WD, NEJM 2020;382:317
LIBERTY 1 Relugolix combination 71.2% (Week 24) Lukes AS, NEJM 2021;384:630
LIBERTY 2 Relugolix combination 70.6% (Week 24) Al-Hendy A, NEJM 2021;384:630
PRIMROSE 1 Linzagolix 200mg+AB 93.9% (Week 24) Murji A, NEJM 2022;387:1767
PEARL I UPA 5mg×13wk 91% controlled bleeding Donnez J, NEJM 2012;366:409

1차 엔드포인트: 월경혈량 < 80 mL/cycle (HMB 정의) AND ≥ 50% 감소

핵심 약동학 파라미터 (Key PK Parameters)

약물 용량 t½ 생체이용률 Tmax
Leuprolide depot 3.75 mg Q4W 3–4주 (데포) ~95% 3–4주 (지속)
Elagolix 150/200 mg BID 4–6 h 56% ~1 h
Relugolix 40 mg QD ~60 h 12% ~2 h
UPA 5 mg QD 32–38 h 87% ~1 h

Shiny 앱 구성 (Shiny App Tabs)

탭 내용
① 환자 프로파일 초기 파라미터, 위험인자 매트릭스, 치료 결정 가이드
② 약물 PK 혈중 약물 농도-시간 그래프, PK 파라미터 테이블
③ PD 주요 지표 E2, P4, LH/FSH, 근종 용적 동역학
④ 임상 엔드포인트 MBL, 헤모글로빈, BMD, 안면홍조 점수
⑤ 시나리오 비교 6가지 치료 시나리오 전체 비교 그래프 & 요약 테이블
⑥ 바이오마커 패널 임상시험 결과, PBAC 점수, 치료 반응 지표

파일 목록 (Files)

파일 설명
ufl_qsp_model.dot Graphviz 기계론적 지도 소스
ufl_qsp_model.svg 기계론적 지도 SVG (벡터, 고해상도)
ufl_qsp_model.png 기계론적 지도 PNG (150 dpi)
ufl_mrgsolve_model.R mrgsolve ODE 모델 + 6가지 시나리오 + 시각화
ufl_shiny_app.R Shiny 인터랙티브 대시보드 (6탭)
ufl_references.md 참고문헌 60개 (PubMed 링크 포함)
README.md 이 파일

실행 방법 (How to Run)

# mrgsolve 모델 실행
source("ufl_mrgsolve_model.R")

# Shiny 앱 실행
shiny::runApp("ufl_shiny_app.R")

필요 R 패키지

install.packages(c("mrgsolve", "ggplot2", "dplyr", "tidyr",
                   "shiny", "shinydashboard", "plotly", "DT"))

질환 개요 (Disease Overview)

발병기전 핵심

HPG 축 활성
    ↓
E2 (에스트라디올) / P4 (프로게스테론) 분비
    ↓
자궁근층 내 ERα/PR 과발현 (MED12/HMGA2 돌연변이)
    ↓
세포 증식 ↑ (MAPK/ERK, PI3K/AKT, Wnt/β-catenin)
+ ECM 축적 ↑ (TGF-β → 콜라겐 I/III)
+ 아로마타제 과발현 → 국소 E2 생산 (양성 피드백)
    ↓
자궁근종 형성 및 성장
    ↓
AUB (과다 월경출혈) + 골반통 + 골반 압박감
    ↓
철 결핍 빈혈 + 불임 + 삶의 질 저하

GnRH 길항제 vs 작용제 비교

특성 GnRH 작용제 (류프로라이드) GnRH 길항제 (엘라고릭스/렐루고릭스)
작용 기전 뇌하수체 GnRHR 하향조절 (지속 노출) 경쟁적 GnRHR 차단 (즉각적)
초기 반응 자극 효과 (flare) 1–2주 즉각적 억제 (flare 없음)
LH/FSH 억제 시작 2–4주 후 억제 수일 내 억제
투여 경로 주사 (데포) 경구
가역성 완전 회복 (중단 후 3–6개월) 빠른 회복 (단기 t½)
호르몬 보충 필요성 6개월 이상 시 필요 장기 치료 시 필요

모델 생성일: 2026-06-25 | QSP Library CCR Auto-generated
참고문헌: 60개 | 구획 수: 18개 ODE | Shiny 탭: 6개