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요소회로 이상증 (Urea Cycle Disorders, UCD) — QSP 모델

Ornithine transcarbamylase (OTC) deficiency as the index defect

UCD QSP mechanistic map
클릭하면 확대 가능한 SVG로 열립니다 · 183개 노드 · 278개 엣지 · 16개 클러스터

1. 이 모델이 설명하려는 것

요소회로는 인체가 질소를 대량으로 버릴 수 있는 유일한 경로입니다. 식이 단백과 내인성 단백 분해에서 나온 질소는 암모니아로 문맥주위 간세포에 도달하고, NAG로 활성화된 CPS1 → OTC → ASS1 → ASL → ARG1을 거쳐 요소가 되어 신장으로 배설됩니다. 어느 한 단계가 막히면 질소는 되돌아옵니다.

몸의 첫 반응은 암모니아를 선형으로 쌓는 것이 아니라 글루타민으로 완충하는 것입니다(주로 골격근 glutamine synthetase, 전신 플럭스 ≈300 µmol/kg/h). 그래서

  • 혈장 글루타민이 암모니아보다 먼저 오릅니다 — 조기경보 지표인 이유.
  • 질환은 경사가 아니라 절벽입니다 — 완충이 버티는 동안 환자는 멀쩡해 보이고, 질소 부하가 잔존 요소생성 용량을 충분히 오래 넘기면 암모니아가 급격히 치솟습니다.

치명적인 장기는 뇌이고 기전은 삼투압입니다. 별아교세포는 CNS에서 유일하게 glutamine synthetase를 가지므로 혈중 암모니아가 그곳에서 글루타민으로 갇힙니다. 글루타민은 삼투질이고, 별아교세포는 myo-inositol을 배출해 부피를 방어합니다. 그런데 만성 고암모니아혈증에서는 myo-inositol이 이미 소진되어 있습니다. 그래서 정상 뇌라면 견딜 유발인자에도 만성 환자가 파국적으로 무너집니다. 이 상호작용이 UCD에서 가장 중요한 비직관적 거동이며, 이 모델은 그것을 MINSB 구획으로 명시적으로 재현합니다.

2. 산출물 (Deliverables)

파일 내용
ucd_qsp_model.dot 기계론적 지도 소스 (183 노드 · 278 엣지 · 16 클러스터)
ucd_qsp_model.svg 벡터 렌더링 (확대·검색 가능)
ucd_qsp_model.png 래스터 렌더링 (150 dpi)
ucd_mrgsolve_model.R 35 구획 ODE 모델 + 14개 시나리오 + 용량 변환 헬퍼
ucd_shiny_app.R 8탭 인터랙티브 대시보드
ucd_references.md 88편 PubMed 링크 + 파라미터-문헌 대조표

3. 기계론적 지도 — 16개 클러스터

# 클러스터 핵심 내용
1 유전적 기질 NAGS · CPS1 · OTC(Xp11.4) · ASS1 · ASL · ARG1 · ORNT1 · citrin, 대립유전자 등급, 이형접합 여성의 X-불활성화 편향
2 질소 부하 식이 단백, 장내 세균 urease, 장 glutaminase, 근육 단백분해, 이화 유발인자(감염·금식·수술·산후·스테로이드·발프로산·화학요법), 동화 구조
3 미토콘드리아 아암 NH4+ · HCO3- · AcCoA → NAGS → NAG → CPS1 → 카바모일인산 → OTC → 시트룰린, ORNT1 수송
4 세포질 아암 ASS1(아스파르트산 = 2번째 질소) → ASL → 아르기닌 → ARG1 → 요소, 푸마르산 TCA 재순환
5 오로트산 넘침 CP 세포질 유출 → CAD → DHODH → 오로트산 — OTC를 CPS1/NAGS와 가르는 진단 신호
6 글루타민 트랩 문맥주위(고용량) / 중심정맥주위(고친화) 구획화, 근육 GS, 신장 glutaminase, 심부 저장고
7 암모니아 동태 NH3/NH4+ 분배(pKa 9.15), 호흡성 알칼리증의 악순환, BBB 확산, 100/200/360 문턱
8 중추신경 병태생리 별아교세포 GS → 뇌 글루타민 → myo-inositol 고갈 → 세포 팽창 → 뇌부종 → ICP → 탈출; mPTP, NMDA 흥분독성, EEG
9 아르기닌 NO 합성(ASL이 NOS 복합체 스캐폴드), 크레아틴, 성장; ARG1 결핍에서는 반대로 축적
10 페닐부티레이트 축 NaPBA / GPB(리파아제 의존 서방출) → PBA → β-산화 → PAA → GLYATL1 + 글루타민 → PAGN(질소 2개) → OAT 분비; PAA:PAGN 비와 신경독성
11 벤조산 축 · 활성화제 벤조산 + 글리신 → 히푸르산(질소 1개); 카글룸산(NAG 유사체, CPS1 활성화); L-시트룰린(OTC 우회), L-아르기닌; Na 부하 · BCAA 고갈
12 체외 제거 · 근치 혈액투석 · CVVHDF · 투석 후 반동, 간이식, AAV8-OTC(DTX301), OTC mRNA-LNP(ARCT-810), 요소생성 플럭스 측정
13 신장 처리 · DDI OAT1/3, 프로베네시드, 신부전 시 PAA 축적, 간부전, 스테로이드
14 간 · 전신 침범 간비대, 트랜스아미나아제 상승, 응고장애, ASL의 모발이영양증
15 임상 엔드포인트 위기 빈도, 혼수 지속시간, 신경인지·IQ, 성장, 입원, 생존, 천연 단백 내성
16 모니터링 암모니아, 글루타민, 정량 아미노산, 오로트산, 요중 PAGN, PAA:PAGN, MRS, EEG

4. mrgsolve 모델 (35 구획)

4.1 구획 구성

  • PK (16) — GPB 장내 풀 · PBA 장/혈장 · PAA · PAGN(혈장·요중 누적) · 벤조산 장/혈장 · 히푸르산(혈장·요중 누적) · 시트룰린 장/혈장 · 아르기닌 장/혈장 · 카글룸산 장/혈장
  • 질소 균형 (5) — 혈장 암모니아 · 교환성 글루타민 · 심부 조직 글루타민 저장고 · 누적 요소 질소 · 이화 상태
  • 중추신경 (4) — 뇌 암모니아 · 뇌 글루타민(혈중 암모니아 유래분) · 뇌 myo-inositol · 뇌 수분 초과
  • 보조 풀 (4) — 오르니틴 · 글리신 · BCAA · 오로트산
  • 유전자치료 (2) — 전달체 주형(AAV episome / LNP-mRNA) · 전이유전자 유래 OTC 활성
  • 적분기 (4) — AUC>100 · 혼수 범위 누적 시간 · 신경 손상 지수 · PAA 초과 노출

4.2 자기보정 기저상태 (self-calibrating baseline)

초기값을 하나도 하드코딩하지 않습니다. $MAIN에서 환자 기술자로부터 치료 전 정상상태를 이분법으로 수치해하고

RA_N  =  A·C/(KM+C)  +  CL_NH4R·C  +  CL_RGLN·vgs(C)/(KGLNASE+CL_RGLN)

그 근으로부터 글루타민·뇌 암모니아·뇌 글루타민·myo-inositol·뇌 수분·오르니틴· 오로트산·글리신·BCAA를 모두 닫힌 형태로 유도해 초기값으로 넣습니다. 따라서 무치료군은 정확히 정지 상태이며, 시뮬레이션에서 보이는 변화는 전부 기전에서 나온 것입니다.

검증: 건강 대조(활성 100%, 단백 1.0 g/kg/d) → 암모니아 34.2 µmol/L, 글루타민 601 µmol/L, 뇌 글루타민 5.2 mmol/L, 오로트산 0, 단백 내성 1.55 g/kg/d.

4.3 질소 화학량론 — 모델의 핵심

글루타민은 질소를 2개 나릅니다. 따라서 글루타민 합성은 자유 질소 풀에서 2 N을 차감하고, glutaminase는 2 N을 돌려줍니다. 신장 glutaminase는 1 N을 요중 NH4+로 배설하고 1 N을 돌려줍니다. 그 결과

  • PAGN 1분자 = 질소 2개가 몸에서 영구히 빠짐
  • 히푸르산 1분자 = 질소 1개

이것이 몰당 페닐부티레이트가 벤조산보다 질소 효율이 두 배인 이유이고, 모델은 이를 구조적으로(임의의 효과 파라미터가 아니라) 재현합니다.

5. 14개 사전 정의 시나리오와 결과

기본 환자: 후기발병 OTC 남성, 70 kg, 잔존 활성 32%, 천연 단백 0.50 g/kg/day (기저 암모니아 66 µmol/L, 글루타민 879 µmol/L).

# 시나리오 기간 최종 NH3 최고 NH3 최종 Gln 혼수(h) IQ 단백내성
1 식이요법 단독 90 d 66.0 66.0 879 0 100 0.46
2 단백 0.45 + 시트룰린 170 mg/kg/d 90 d 54.8 57.9 778 0 100 0.46
3 NaPBA 20 g/d TID + 시트룰린 90 d 41.5 66.0 597 0 100 0.59
4 GPB 17.5 mL/d TID + 시트룰린 90 d 38.2 66.0 554 0 100 0.64
5 벤조산나트륨 250 mg/kg/d 90 d 54.6 66.0 775 0 100 0.53
6 GPB + 벤조산 병용 90 d 32.4 66.0 499 0 100 0.70
7 중증 이화 위기(패혈증), 치료 미강화 96 h 265.3 268.2 2110 71.5 89.5 0.66
8 위기 + Ammonul + 아르기닌 + 동화구조(30 h) 96 h 25.6 95.8 440 0 100 0.63
9 신생아 OTC(1%) — 약물치료만, 투석 없음 168 h 235.5 1181.7 1926 164.3 64.1 0.29
10 동일 신생아 + CVVHD(62 h) 168 h 201.5 1181.7 1717 96.6 67.5 0.29
11 NAGS 결핍 + 카글룸산 150 mg/kg/d 30 d 30.5 117.2 557 0 100 1.35
12 AAV8-OTC 유전자 전달(DTX301) + GPB 90 d 13.2 66.0 293 0 100 1.57
13 GPB + 신·간부전 (PAA 축적) 21 d 46.9 66.0 662 0 100 0.59
14 발프로산 개시 (OTC 이형접합 여성) 10 d 74.5 176.4 948 12.1 94.4 0.69

(NH3·Gln 단위 µmol/L, 단백내성 g/kg/day. 전체 열은 UCD_summarise() 참조.)

모델이 재현하는 임상 관찰

  • 시나리오 3 vs 4 — 동일 PBA 몰수에서 GPB는 PAA Cmax가 85 → 61 µg/mL로 낮고 암모니아 조절은 오히려 약간 더 좋습니다. Diaz 2013 Hepatology의 교차설계 결과와 같은 방향이며, 원인은 모델 안에서 오직 췌장 리파아제 의존적 서방출 단계 하나입니다.
  • 시나리오 5 — 벤조산은 질소 배출의 15%만 담당합니다(PAGN은 30%). 몰당 질소 1개 vs 2개라는 화학량론의 직접적 귀결.
  • 시나리오 9 vs 10 — 신생아 위기에서 투석은 암모니아를 4시간 만에 1182 → 31 µmol/L로 떨어뜨리지만, 약물치료만으로는 108시간에 걸쳐 236까지밖에 못 내립니다. 그리고 투석 종료 후 심부 글루타민 저장고에서 질소가 재분포하며 반동(86 h에 13 → 120 h에 181 µmol/L)이 나타납니다. 그럼에도 두 군의 최종 IQ 차이는 3점뿐입니다 — 예후를 정하는 것은 치료 방식이 아니라 진단까지의 60시간 지연이라는, 이 질환에서 가장 뼈아픈 사실입니다.
  • 시나리오 11 — 카글룸산은 NAGS 결핍에서 단백 내성을 0.46 → 1.35 g/kg/day로 올립니다. 유일하게 약물로 표현형이 치유되는 UCD.
  • 시나리오 13 — 신·간 기능 저하가 겹치면 PAA가 549 µg/mL에 이르고 PAA:PAGN 비가 문턱 2.5를 넘습니다(최고 19.3). 포합 포화의 조기 신호.

6. 실행 방법

# 1) 모델 빌드 + 시나리오
source("ucd_mrgsolve_model.R")
mod <- UCD_build()
sim <- UCD_simulate_scenarios(mod)          # 14개 전부
UCD_summarise(sim)                          # 요약표
UCD_plot(sim, "NH3", "Plasma ammonia (umol/L)", log = "y")

# 2) 개별 환자 시뮬레이션
mod |>
  mrgsolve::param(OTCACT = 0.15, PROT = 0.45, WT = 70) |>
  mrgsolve::mrgsim(events = ucd_gpb(17.5, n = 3, ii = 8, addl = ucd_addl(30, 8)),
                   end = 30*24, delta = 1, hmax = 0.25) |>
  plot(NH3 + GLNP + PAAUG ~ time)

# 3) 대시보드
shiny::runApp("ucd_shiny_app.R")

필요 패키지: mrgsolve (>= 1.0; 2.0.1에서 개발·검증), 대시보드는 추가로 shiny, shinydashboard, dplyr, tidyr, ggplot2, DT.

용량 변환 헬퍼

ucd_napba(20)                      # NaPBA 20 g/day TID
ucd_gpb(17.5)                      # GPB 17.5 mL/day TID (≈ 위와 같은 PBA 몰수)
ucd_benzoate(250, wt = 70)         # 벤조산나트륨 250 mg/kg/day
ucd_citrulline(170, wt = 70)       # L-시트룰린 170 mg/kg/day
ucd_carglumic(150, wt = 70)        # 카글룸산 150 mg/kg/day
ucd_ammonul(wt = 70)               # Ammonul 부하 + 24시간 유지 정주
ucd_arginine_iv(400, wt = 70)      # L-아르기닌 HCl 400 mg/kg 정주
ucd_aav(200); ucd_mrna(900)        # AAV8-OTC / OTC mRNA-LNP

주요 파라미터

파라미터 의미 기본값
OTCACT · CPS1A · NAGSA · DISTALA 각 유전자좌의 잔존 활성(분율) 0.32 / 1 / 1 / 1
PROT · PROT2/TPROT · PROT3/TPROT3 천연 단백 섭취와 두 번의 변경 시점 0.50 g/kg/d
CATAMP · CATT0 · CATDUR · ANAB 이화 유발인자와 동화 구조 0
CLHD · HDT0 · HDDUR 체외 암모니아 청소율과 시간창 0
VPAI · TVPA 발프로산의 NAGS 억제 분율과 시점 0
ACTX · TTX 간이식 후 총 활성과 이식 시점 없음
WT · VBR · ALLOM 체중·뇌용적·알로메트리 지수 (신생아까지 확장 가능) 70 / 1.35 / 0.75

7. 알려진 한계

  • 아미노산 네트워크를 명시적으로 풀지 않고 자유 질소 풀 하나로 축약합니다. 글루타민의 두 질소를 모두 그 풀에 대해 차감·환급하는 방식으로 수지를 닫았으며, 이는 전신 질소 균형 수준에서는 정합적이지만 개별 아미노산 동태를 예측하지는 않습니다.
  • IQEST는 혼수 지속시간-예후 관계를 재현하도록 보정한 예시 지표이며 개인의 예후를 예측하지 않습니다.
  • 태반 청소가 없으므로 출생 직후 신생아의 "정상 암모니아" 구간은 표현되지 않습니다. 시나리오 9/10은 생후 12시간 시점에서 시작합니다.
  • ARG1 결핍(아르기닌 축적형)과 HHH 증후군은 지도에는 있으나 ODE에서는 DISTALA 축약으로만 다룹니다.

⚠️ 면책 (Disclaimer) 본 모델은 교육 및 연구 목적의 반정량적 QSP 모델입니다. 공개 문헌을 근거로 구성했으나 독립적으로 검증·인증되지 않았습니다. 임상 의사결정, 처방, 규제 제출에 직접 사용해서는 안 됩니다.