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Trigeminal Neuralgia (삼차신경통, TN) — QSP Model

Integrated Quantitative Systems Pharmacology model linking neurovascular compression (NVC) of the trigeminal root entry zone (REZ) to focal demyelination, voltage-gated sodium channel (Nav1.3/1.6/1.7) upregulation, ephaptic crosstalk, ectopic/afterdischarge generation, and central trigeminal-nucleus sensitization that together produce paroxysmal lancinating facial pain — coupled to anticonvulsant PK/PD (carbamazepine with autoinduction, oxcarbazepine prodrug/MHD, baclofen, gabapentin, pregabalin) and interventional therapy (microvascular decompression, percutaneous radiofrequency rhizotomy) with time-dependent recurrence.

Deliverable File
🗺️ Mechanistic map (DOT) tn_qsp_model.dot
🖼️ Map (SVG) tn_qsp_model.svg
🖼️ Map (PNG, 150 dpi) tn_qsp_model.png
⚙️ mrgsolve ODE model tn_mrgsolve_model.R
📊 Shiny dashboard tn_shiny_app.R
📚 References tn_references.md

1.질환 개요 (Disease in one paragraph)

삼차신경통은 삼차신경 근진입부(REZ)에서 발생하는 박동성 동맥(주로 상소뇌동맥) 또는 정맥의 만성 압박이 국소 탈수초화를 유발하는 것이 핵심 병인으로, 노출된 나출축삭(naked axon)에서 Nav1.7/1.3/1.6 나트륨채널의 이상 발현·재분포가 발생해 이소성 자발방전과 후발방전(afterdischarge)을 생성한다(Devor의 "ignition hypothesis"). 탈수초 부위의 인접 축삭 간 전기적 신호누출 (ephaptic crosstalk)로 경촉각(Aβ) 신호가 통각(Aδ/C) 경로로 오배선되어 얼굴을 살짝 만지거나 씹기·양치 등의 무해자극이 전기충격 같은 통증 발작 (paroxysm)을 유발한다. 반복적 구심입력은 삼차신경핵 미부(Vc)에서 NMDA 매개 wind-up과 중추감작을 일으켜 통증의 강도·지속성·이질통을 증폭시킨다. 1차 약물치료는 나트륨채널 차단제인 카바마제핀·옥스카르바제핀이며, 반응 불충분 시 바클로펜(GABA-B)·가바펜틴/프레가발린(α2δ) 병용요법을 추가한다. 약물난치성 환자는 미세혈관감압술(MVD, 병인 제거)이나 감마나이프·경피 고주파 신경근절제술·풍선압박술 등 파괴적/비파괴적 시술로 전환하며, 시술 후에도 시간에 따라 재발할 수 있다.

2. 기계론적 지도 클러스터 (19개 클러스터, 108개 노드)

  1. 병인/위험인자 (고령·고혈압·혈관확장·유전소인·MS/종양/AVM 동반)
  2. 신경혈관 압박 (SCA/AICA/정맥 압박, REZ, 박동성 압박)
  3. 국소 탈수초화 (슈반세포 손상, 나출축삭, MRI 소견)
  4. Nav 채널병증 (Nav1.7/1.3/1.6/1.8, 이소성방전, 후발방전, 임계값저하)
  5. 말초 신호누출/과민화 (ephaptic crosstalk, Aβ→Aδ/C 오배선, 국소 신경염증)
  6. 중추 경로/전달 (삼차신경절→Vc→삼차시상로→VPM→체감각피질, 하행조절)
  7. 중추감작 (NMDA, wind-up, 아교세포 활성화, 이질통)
  8. 이차성 TN 병인 (MS 플라크, 뇌교소각종양, 양측성/감각소실 red flag)
  9. Carbamazepine PK (자가유도, 활성대사체 epoxide, HLA-B*1502)
  10. Oxcarbazepine PK (전구약물→MHD, 저나트륨혈증)
  11. 병용/2차 약물 PK (바클로펜, 라모트리진, 가바펜틴, 프레가발린, BoNT-A)
  12. 약물 PD (Nav 차단, 시냅스 글루타메이트 감소, α2δ/GABA-B, SNARE 절단)
  13. 시술/수술 (MVD, 감마나이프, RF rhizotomy, 풍선압박, 글리세롤)
  14. 이상반응/안전성 (졸림, 간독성, 저나트륨혈증, SJS/TEN, 무과립구증, 시술후 무감각통)
  15. 임상 엔드포인트 (발작빈도, NRS, BNI, 완전관해율, 재발까지 시간, QoL)
  16. 자연경과 (관해-재발성 경과, 진행성 악화, 비전형 TN)
  17. 삼차신경 분지/임상양상 (V1/V2/V3, ICHD-3, 고해상도 MRI, 역학)
  18. 정신건강/기능 동반영향 (우울·불안·수면장애·기능장애·돌봄부담)
  19. 2차 약물요법 (토피라메이트, 페니토인, 레베티라세탐, 수마트립탄)

3. mrgsolve 모델 (17 ODE 구획)

  • 약물 PK (5종, 12개 구획) — Carbamazepine(위장관/중심/epoxide/효소유도상태 4구획, 1구획 turnover 모델로 자가유도 반영), Oxcarbazepine(위장관/MHD 2구획), Baclofen(위장관/중심 2구획), Gabapentin(포화성 흡수 위장관/중심 2구획), Pregabalin(선형 위장관/중심 2구획).
  • 질환/PD (5개 구획) — Nav 채널 상향발현 지수(NAV_UPREG, 잔존 NVC 구동), 이소성방전(ECTOPIC), 중추감작지수(CENTSENS), 발작빈도(PAROX, 회/일), 통증강도(PAIN, NRS 0-10).
  • 안전성/시술 (5개 구획) — 혈장 Na+(저나트륨혈증), 졸림/운동실조 점수, MVD_STATE·RF_STATE(시술 후 관해→재발 진행 상태변수).
  • Nav 차단은 CBZ(모약+epoxide 결합노출)와 OXC(MHD)의 Emax 모델을 결합 (1-(1-block_cbz)(1-block_oxc))하며, 중추감작 억제는 GABA-B(바클로펜)와 α2δ(가바펜틴+프레가발린) 기전의 가산적 억제로 모델링.

7개 시나리오

# 시나리오 보정 근거
1 무치료 자연경과 Maarbjerg 2014 Headache 자연경과 코호트
2 카바마제핀 단독요법 (200mg BID→400mg TID 적정) Zakrzewska 1989 JNNP 교차연구, Wiffen 2014 Cochrane
3 옥스카르바제핀 단독요법 (300mg BID→1200mg/day) Zakrzewska 1989 JNNP, Besi 2015
4 카바마제핀+바클로펜 병용 (난치성) Fromm 1984 Ann Neurol RCT
5 MVD 시술 (14일차, 술후 CBZ 감량) Barker 1996 NEJM, Sindou 2006
6 CBZ 불내성→가바펜틴+프레가발린 전환 Al-Quliti 2015 review
7 경피 고주파 신경근절제술(RF, 30일차)·재발 추적 Tronnier 2001 Neurosurgery

4. Shiny 대시보드 (8탭)

  1. 환자 프로파일 — NVC 중증도, 침범 분지, 이차성(MS) 여부 조절.
  2. PK — 약물별 혈중농도(CBZ/epoxide/OXC-MHD/바클로펜/가바펜틴/프레가발린).
  3. 경로 PD — Nav 채널차단 분율, 중추감작지수.
  4. 임상 엔드포인트 — 발작빈도, 통증 NRS, BNI 근사 등급.
  5. 시나리오 비교 — 다중 시나리오 중첩 비교 및 요약표.
  6. 바이오마커 — Nav 채널 발현/이소성흥분성 지수(영상 소견 연계 개념).
  7. 안전성 — 혈장 Na+(저나트륨혈증 경고선), 졸림/운동실조 점수.
  8. 참고문헌 — 전체 문헌 목록.

5. 실행 방법

# 1) 기계론적 지도 렌더링
dot -Tsvg tn_qsp_model.dot -o tn_qsp_model.svg
dot -Tpng -Gdpi=150 tn_qsp_model.dot -o tn_qsp_model.png
# 2) R/mrgsolve 시뮬레이션
install.packages(c("mrgsolve","dplyr","tidyr","ggplot2","shiny","DT"))
library(mrgsolve)
mod <- mread("tn_mrgsolve_model.R")
source("tn_mrgsolve_model.R")  # run_scenarios() 헬퍼 로드용(선택)
results <- run_scenarios(mod)
plot(results$cbz_mono %>% mrgsolve::filter_sims(time <= 720), c("PAROX","PAIN","CBZ_conc"))

# 3) Shiny 대시보드 실행
shiny::runApp("tn_shiny_app.R")

6. 주요 임상 보정 근거

엔드포인트 비교대상 근거
CBZ 자가유도 (t1/2 36h→12-17h) 반복투여 후 청소율 증가 Bertilsson & Tomson 1986 Clin Pharmacokinet
OXC 저나트륨혈증 발생률 ~2.7% CBZ 대비 상대위험 Dong 2005 Neurology
바클로펜 병용 효과 CBZ 단독 대비 발작감소 Fromm 1984 Ann Neurol
MVD 장기 무통생존 ~70% 10년 무통, 연간 재발 ~1-4% Barker 1996 NEJM; Sindou 2006
RF rhizotomy/감마나이프 재발 MVD 대비 빠른 재발 경향 Tronnier 2001; Kondziolka 1996
HLA-B*1502 SJS/TEN 위험 아시아인 CBZ 개시 전 검사 권고 Chung 2004 Nature; Ferrell 2008

7. 모델 검증 상태

이 컨테이너에는 R/mrgsolve 실행환경이 설치되어 있지 않아 (Rscript 부재), mrgsolve 모델은 문헌 기반 파라미터 설계 및 코드 자체검토(차원/한계값 검사) 단계까지 완료되었으며 실제 컴파일·적분 실행으로 수치를 검증하지는 못했다. .dot 파일은 Graphviz dot으로 렌더링해 실제로 SVG/PNG를 생성·확인했다. mrgsolve/R 환경이 있는 곳에서 위 "실행 방법"대로 실행해 PAROX·PAIN·NA_PLASMA 등의 궤적이 기대한 방향(치료 시 발작빈도·통증 감소, OXC에서 저나트륨혈증 저하 등)으로 움직이는지 확인 권장.

8. 한계 (Caveats)

  • 연구/교육/가설생성용이며 임상적 의사결정에 사용할 수 없음.
  • Nav 채널 차단·중추감작 억제의 EC50/Emax는 문헌에서 직접 추정되지 않은 대리(surrogate) 파라미터로, 상대적 방향성/순위를 보이기 위한 것.
  • MVD/RF 재발률은 문헌의 생존곡선을 단일 지수함수로 단순화한 근사치.
  • 개체간 변동성(IIV)은 포함하지 않은 typical-value 모델.