이 저장소의 거의 모든 모델은 연쇄(cascade) 다. 항원이나 돌연변이가 사이토카인을 움직이고, 사이토카인이 작용자를 움직이고, 작용자가 임상 점수를 움직이며, 약물은 화살표 하나를 끊는다.

중증 외상성 뇌손상은 그런 구조가 아니다. 중증 TBI는 제약(constraint) 문제이고, 그 제약은 두개골이 닫힌 상자라는 것이다.

    Monro-Kellie:   V_혈액 + V_뇌척수액 + V_뇌조직 + V_병변 = 일정

그러므로 우리가 치료하는 변수인 두개내압(ICP)은 자체의 생물학을 가진 상태변수가 아니다. 그것은 지수적 압력-용적 곡선 위에서 읽어낸 용적 수지의 잔차(residual) 다. 이 하나의 구조적 사실에서 다섯 가지 결론이 곧바로 따라 나오며, 이 모델은 그것들을 주장하는 대신 계산하도록 만들어졌다.

이 모델의 지배 방정식은 한 줄이다.

dICP/dt · [ PVI/(ICP·ln10) + Ca − dVv/dICP ]
      = dCa/dt·(MAP−ICP) + Ca·dMAP/dt + (If − Io − Q_evd)
        + Jw_정상부 + Jw_손상부 + dV_혈종/dt

약물이 할 수 있는 일은 전부 우변의 항 하나를 바꾸는 것뿐이다.

python3 tbi_reference_model.py           # 아래 모든 수치를 재생성한다
dot -Tsvg tbi_qsp_model.dot -o tbi_qsp_model.svg
Rscript -e 'shiny::runApp("tbi_shiny_app.R")'

출처 규칙. 이 README에 나오는 모든 숫자는 tbi_reference_model.py를 실행해 얻은 것이며, tbi_reference_output.txt에 그대로 들어 있다. 기억에 의존해 쓴 숫자는 하나도 없다. Python 구현과 mrgsolve 구현이 어긋나면 Python 쪽이 규격이다.

기준점(MAP 88, ICP 10, PaCO2 40, 37 °C, 무투약)은 손으로 맞춘 것이 아니라 역산(back-solve) 했다. 뇌척수액 생성 = 흡수, 모세혈관 순 수분 이동 = 0, 신장 나트륨·용적 수지 = 0, 자동조절 설정점 = 실제 유량. 그 결과 건강한 뇌를 12시간 적분해도 움직이지 않는다.

남은 미세한 표류(뇌수분 +0.31 mL, CMRO2 +0.018)는 체온이 아주 느리게 오르는 데서 오며, 숨기지 않고 그대로 보고한다.

단계 크기 수렴: dt = 0.0025 → 0.02 min에서 24시간 시점의 ICP·경색분율·뇌수분· CSF용적·PbtO2가 소수점 다섯 자리까지 일치한다. 모든 결과는 dt = 0.02로 계산했다.

분절 적분 = 연속 적분: 상태를 중간에 꺼냈다가 다시 넣는 계산(예비능 탐침, 치료 분기)은 절대 시각 t0를 넘겨받는다. 이를 빠뜨리면 시간에 명시적으로 의존하는 항 (혈종 확장 창, 섬유소용해 폭발)이 매번 처음부터 다시 시작되어 훨씬 더 아픈 환자를 만들어낸다. 실제로 개발 중 이 오류가 발생했고, 수정 후 24/48/72시간 ICP가 10.09 / 13.235 / 11.85로 두 방식에서 소수점 셋째 자리까지 일치함을 확인했다.

dP/dV ∝ P 이므로 같은 10 mL가 ICP 8에서는 보이지 않고 ICP 25에서는 치명적이다. 이것은 보통 그림으로 가르치지만, 여기서는 측정한다: 경과 중 여러 시점에서 계산을 분기시켜 두개강 안에 0.5 mL/min으로 종괴를 키우고, ICP가 30에 닿을 때까지 들어간 용적을 기록했다.

21시간 동안 감시 ICP는 0.28 mmHg 움직였고 예비능은 42% 사라졌다. 30시간까지 보면 ICP는 10.97 mmHg 움직이고 예비능은 80% 사라진다. 두 열은 같은 것을 재고 있지 않으며, 감시 화면에 있는 것은 그중 하나뿐이다.

그리고 어느 구획이 값을 치렀는지의 원장(ledger)도 계산된다. t=0에서 76.5 mL의 여유 중 58.0 mL가 CSF 변위 — 머릿속에서 가장 싼 완충이며 가장 먼저 비는 것 — 이고, 정맥혈이 12.6 mL를 보태고 나면 정맥은 납작해진다. 그 다음은 지수 곡선을 상대로 한 탄성 저장뿐이다. 부종이 예비능을 먹는 것이 아니다 — 12시간 시점의 뇌수분 초과는 아직 −0.9 mL다.

이 코드에는 진동자도, 파형 발생기도, 주기적 강제항도 없다. 고리가 하나 있을 뿐이다.

CPP 하강 → 자동조절성 혈관확장 → 뇌혈액용적 증가 → ICP 상승 → CPP 추가 하강

같은 12 mmHg / 3분 동맥압 강하를 같은 환자의 여러 시점에 가했다.

순응도가 높은 초기에는 같은 자극이 0.87 mmHg를 움직이고 곧 되돌아온다. 순응도가 떨어지면 같은 자극이 3.14 mmHg를 움직이고 30분 뒤에도 돌아오지 않는다. Ca 최대 열이 기전을 보여준다 — 자동조절기가 확장 천장(0.305)에 닿아 있다.

그리고 고리가 원인이라면 고리를 지우면 파형도 사라져야 한다. 자동조절을 없애면 15시간 시점의 상승폭이 7.60 → 1.21 mmHg, 18시간 시점이 8.93 → 2.62 mmHg로 떨어진다. 강직한 ODE의 수치적 인공물이 아니라는 가장 깨끗한 증거다.

승압제는 두개강 용적에 정반대 방향의 두 가지 작용을 한다. 둘 다 따로 넣은 것이 아니라, 어차피 있어야 했던 항(순응도 시그모이드와 Starling 식)에서 나온다.

• Rosner의 팔 — 유량이 수요를 넘어서면 자동조절기가 수축하고 동맥혈이 상자를 나간다. 살아 있는 자동조절기가 필요하고, 빠르다 (긴장도 시상수 20초).
• Lund의 팔 — 모세혈관 정수압이 올라가고, 장벽이 파괴된 곳에서는 그 압력을 막아설 것이 없어 물이 상자로 들어온다. 파괴된 장벽이 필요하고, 느리다.

빠른 이득과 느린 비용은 평균되지 않는다. 교차한다.

노르아드레날린 +0.20 µg/kg/min, 자동조절 정상:

자동조절이 없는 환자에서는 1분째부터 부호가 반대다(+0.94, 동맥혈 +1.08 mL로 수동 팽창).

교차 시각은 완고하다: 장벽이 닫혀 있으면 101분, 완전히 열려 있어도 여전히 교차한다. 그러니 초기 이득을 끝내는 것은 Lund의 여과만이 아니다 — 대부분은 CSF 계가 적분기이기 때문이다. 혈액용적을 빼서 압력을 내리면 CSF 흡수가 곧바로 느려지고, CSF가 다시 차오르며, 압력은 자신의 수력학이 지정하는 값으로 돌아간다. 순수하게 혈관적인 조작은 다시 채워지는 구획을 상대로 일과성을 사는 것이다.

늦은 크기가 장벽이 사는 곳이다. 동맥혈 열은 어느 행에서도 거의 같은 −1.9 mL를 내놓으므로, 행 사이의 차이는 전부 물 열에서 온다.

어느 쪽이든 임상적 함의는 같고 불편하다. 모두가 하는 침상 검사 — 승압제를 올리고 몇 분간 ICP를 지켜보기 — 는 이 거래가 유리하게 보이는 유일한 창에서 표본을 뽑는다. Rosner는 그 창을 측정했고 Lund는 그 뒤 열두 시간을 측정했다. 부호가 바뀌는 구간에서 환자나 관찰 기간을 평균 내는 것은 무효 시험을 만드는 가장 확실한 방법이다.

혈액뇌장벽의 반사계수 σ가 삼투요법 약리학의 전부이고, 그것은 국소적이다. 장벽이 온전한 곳에서 σ ≈ 1이고 1 mOsm/kg은 19.3 mmHg의 구동력이다. 파괴된 곳에서는 σ가 0으로 무너지고 삼투질이 물과 함께 넘어가 경사가 아무 일도 하지 못한다.

그래서 침상에서는 불가능한 회계를 모델에 시켰다: 빠져나간 뇌 수분 중 손상부에서 나온 것은 얼마인가?

같은 볼루스(3% NaCl 250 mL)를 장벽 상태만 바꿔가며 투여했다.

손상부의 물 기여도는 장벽이 열림에 따라 40.3 % → 8.1 % 로 떨어지며, 마지막 열의 반사계수 σ를 그대로 따라간다. 장벽이 완전히 열리면 삼투질이 물과 함께 넘어가 경사가 그곳에서 아무 일도 하지 못한다. 총 제거 수분도 14.6 → 10.5 mL로 준다.

여기서 교과서보다 날카로운 진술이 나온다. 삼투요법은 아직 장벽이 있는 조직에 작용한다. 그러므로 병변에 대한 효과는 손상 후 며칠에 걸쳐 — 바로 염증성 장벽 개방이 도착하는 그 시간표대로 — 사라지는 반면, 건강한 뇌에 대한 효과는 사라지지 않는다. 경과 후기의 삼투요법은 거의 전적으로 정상 조직에 가하는 조작이며, 병변이 팽창할 자리를 만들기 위해 정상 뇌에서 물을 빼는 것이다. 따라서 이 치료의 천장은 병변이 얼마나 부었는지가 아니라 건강한 뇌가 안전하게 잃을 수 있는 물의 양이 정한다.

내성과 반동도 별개의 임상 격언이 아니라 한 항을 두 번 읽은 것이다. 뇌 삼투질 농도는 상수가 아니라 상태변수여서 매 투여가 자기 쪽으로 다가온 표적을 상대하게 되고 (내성), 만니톨을 무력하게 만드는 바로 그 파괴된 장벽이 만니톨을 병변 안으로 들여보내 혈장에서 사라진 뒤 경사를 음으로 뒤집는다 (반동).

PaCO2_유효 = PaCO2 × 24 / HCO3_csf 한 줄에서 두 가지가 동시에 나온다: 맥락막총 중탄산이 6시간 시상수로 따라오므로 효과가 사라지고, 적응된 중탄산에 정상 PaCO2를 되돌리는 것 자체가 고탄산 자극이 된다.

PaCO2 30을 24시간 유지한 뒤 38로 복귀:

중탄산이 24.0 → 20.1로 따라오면서 PaCO2_유효는 31.0 → 35.9로 정상 쪽으로 되돌아간다. 혈관은 PaCO2를 보지 않고 혈관주위 pH를 보기 때문이다. 그리고 24시간 뒤 PaCO2를 38로 되돌리면 적응된 중탄산 때문에 PaCO2_유효가 44.4 가 되어 고탄산 자극으로 작동한다 — ICP가 대조군보다 +1.88 mmHg 높아진다.

같은 조작을 24시간이 아니라 30분만 쓰면 ICP 이득 1 mmHg·h당 조직 저산소 부채가 전혀 다른 값이 된다. 같은 약, 같은 용량, 단위 이득당 비용이 자릿수가 다르다 — 이득은 중탄산과 함께 감쇠하는데 산소 부채는 혈관이 수축해 있는 내내 쌓이기 때문이다. "짧고 표적화된 과환기만"이라는 권고의 정량적 내용이 이것이다.

두개강에는 용적이 네 개뿐이므로 어떤 치료도 할 수 있는 일은 네 가지뿐이다. 한 환자의 한 시점(tier-0 관리 중 ICP가 22를 막 넘긴 순간)에서 열두 갈래로 분기해 각 치료를 1시간 적용했다. 요점은 ICP 열이 아니라 그 오른쪽 열들이다.

분기점: t = 30.7 h, ICP 22.19, CPP 64.6, PbtO2 7.04, CSF 53.9 mL, 노르아드레날린 0.060 µg/kg/min.

CSF 배액은 관류·나트륨·동맥압 어느 것도 쓰지 않고 ICP를 산다 — 유일하게 공짜인 행이며, 대신 작고 고갈된다. 과환기 두 행은 ICP를 사면서 반음영 관류를 15.8 → 13.9 → 11.9로 팔고 있다. 고장성 식염수는 나트륨으로(140.0 → 145.7), 만니톨은 삼투압 간극(9.2)과 요량(1.6 → 4.3 mL/min)으로, 진정제와 바르비투르산은 동맥압으로 (87.3 → 83.9) 값을 치른다. 그래서 계층 상승은 대개 홀로 오지 않고 승압제와 짝지어 온다.

두 행이 특히 눈여겨볼 만하다. 저체온은 ICP를 −4.98 내리면서 PbtO2를 6.44 → 7.61로 올린다 — 대사 억제는 관류가 부족할 때 수급 균형을 직접 개선하기 때문이다. 그 대가로 반음영 혈류는 15.8 → 13.2로 준다. 그리고 노르아드레날린은 이 시점에서 ICP를 −0.22밖에 못 움직이면서 CPP를 62.2 → 75.9로 올린다. 1시간이라는 관찰 창은 R4의 교차점(약 100분) 이전이므로 아직 Rosner 팔이 이기고 있지만, 이미 거의 소진되어 있다.

경정맥구 산소포화도는 유량가중 전역 평균이므로 건강한 다수가 지배한다. 뇌실질 산소 탐침은 실제로 죽어가는 소수 구획에, 훨씬 높은 국소 저항 뒤에 놓인다. 이 모델에서 둘은 서로 다른 관류에서 계산된 서로 다른 숫자다. 48시간 경과 중:

ICP만 보는 프로토콜이 볼 수 없는 시간이며, 드물기는커녕 궤적의 대부분이다. 이것이 BOOST-2/3의 논리 전부다.

이것이 말하지 않는 것도 분명히 하자: PbtO2를 치료하면 예후가 좋아진다고 말하는 것이 아니라, ICP와 PbtO2가 서로 다른 정보를 담고 있다고만 말한다. BOOST-3이 존재하는 이유가 바로 앞 문장이 뒷 문장을 함의하지 않기 때문이다.

SIBICC 계층 알고리즘을 시계 위 이벤트가 아니라 되먹임으로 구현했다. 같은 환자 (중증도 0.62, 42세)를 72시간 동안 여러 프로토콜로 관리한 결과:

세 가지를 순서대로 읽자.

첫째, 사다리는 작동하고 거의 전부 한 칸에서 작동한다. 진정 단독에서 진정 + 배액 + 삼투요법으로 가면 ICP 부하가 688.6 → 7.0 mmHg·h로 떨어진다. tier 2와 3은 이 환자에서 아무것도 더하지 않는다 — tier 1이 이미 역치에서 붙들고 있어 상승 기준이 다시 충족되지 않기 때문이다. 그것이 왜 그것들이 상위 계층이고 일상 처방이 아닌지의 정량적 표현이다.

둘째, 프로토콜은 일정표를 따르는 것이 아니라 질환과 논쟁한다. 로그를 보면 상승 → 삼투 볼루스 → 6시간 뒤 안정되어 하강 → 부종이 진행하며 다시 상승을 경과 내내 반복한다. 코드 어디에도 그래야 한다고 적혀 있지 않다.

셋째, 그리고 이것이 불편한 것이다: tier 0 단독은 ICP 치료를 전혀 안 하는 것보다 나쁘다 (ICP 부하 688.6 대 340.5, 사망확률 0.785 대 0.531). 버그도 아니고 예후 모형의 인공물도 아니다. 여기서 tier 0은 진정 + CPP 65를 지키는 노르아드레날린 루프를 뜻하고, R4는 장벽이 새는 뇌에서 승압제가 몇 분이 아니라 몇 시간에 걸쳐 무엇을 하는지 이미 보여주었다. 용적을 뺄 수단 없이 관류압만 방어하는 것은 Lund 팔을 아무 대항 없이 작동시키는 것이다. 배액과 삼투요법은 단순히 추가 치료가 아니라, 승압제를 안전하게 만드는 것이다.

젊고(28세) 손상이 심하며(중증도 0.92) 예비능이 거의 없는 환자, tiers 0–2 관리:

ICP 부하 열과 최종 경색 열이 서로 다른 말을 하며, 그 불일치가 답이다. 가장 이른 역치는 압력-시간 부하를 158.0 → 59.1 mmHg·h로 크게 줄인다. 그런데 최종 비생존 조직 분율은 모든 행에서 소수점 셋째 자리까지 같다(0.301). 상자를 키우면 뇌가 겪는 압력이 바뀌고, 얼마나 살아남는지는 바뀌지 않는다.

이것이 RESCUEicp의 결과를 기전으로 진술한 것이다 — 감압술은 훌륭한 압력 치료이고 형편없는 조직 치료이므로, 두개내 고혈압에 의한 사망을 파괴된 뇌의 양이 그대로인 채로 생존으로 바꾼다. 그리고 DECRA가 조기 수술을 해롭다고 한 것에 대해 이 모델이 하는 말은 이렇다: 여기서 조기 수술의 두개내 생리는 명백히 유리하다. 시험이 반대로 말한다면 그 해로움은 두개내적인 것일 수 없고, 이 모델에 없는 것들 — 수술 자체, 두개결손 증후군, 경막하 수활액종, 재수술, 그리고 무작위 배정이 애초에 필요 없었을 환자까지 수술한다는 사실 — 에 있어야 한다. 기전 모형이 해로움을 재현하지 못한다는 사실 자체가 해로움이 어디 사는지를 국소화해 준다.

그 생존이 가질 만한 것이었는지는 어떤 계산도 판정할 수 없다.

기저조 소실은 Marshall/Rotterdam CT 기준이며 두개내압 상승의 가장 강력한 단일 CT 예측인자다. 뇌 위축은 여든 살이 스물의 목숨을 앗아갈 경막하혈종을 견디는 이유다. 둘은 같은 양 — 내어줄 CSF가 얼마나 있었는가 — 이므로 모델에서도 한 곳에 들어간다.

같은 손상이다. 경색 분율도 거의 같다. 그런데 스물다섯 살은 이틀 넘게 두개내 고혈압 속에 있고 일흔 살은 역치를 한 번도 넘지 않는다. 한 줄에서 나온 결과다.

정직성을 위해 이 절을 지우지 않았다.

저체온요법. 기전적으로는 작동해야 한다. CMRO2가 Q10 2.3으로 떨어지고, 요구 유량이 따라 떨어지고, 세동맥이 수축하고, 혈액이 상자를 나가고 ICP가 내려간다. 그리고 별개로 수급비가 개선되어 반음영이 더 살아남아야 한다. Eurotherm3235와 POLAR는 ICP 효과는 확인했고 예후 이득은 확인하지 못했다. Eurotherm은 해로움을 보고했다.

이 모델은 ICP 효과와 복온 반동은 재현하지만 예후 악화는 재현하지 못한다. 이유는 구조적이다: 이 모델에는 폐렴도, 면역억제도, 응고장애도, 떨림도, 부정맥도 없고, 저체온이 즉시 무료로 전달된다. 시험들이 이득이 사라졌다고 보는 기전이 바로 그것들이다.

분명히 말하자면: 치료가 작동한다고 여겨지는 기전만 담은 QSP 모델은 그 치료가 작동한다고 예측할 수밖에 없다. 이것은 신약개발에서 기전 모델링의 가장 중요한 실패 양식이고, 정직한 대응은 기존 파라미터를 답이 맞아 보일 때까지 조율하는 것이 아니라 빠진 구획의 이름을 대는 것이다.

그 외:

• 예후 로지스틱(R19)은 세 개의 보정 앵커에 맞춘 것이며 소스에 명시되어 있다. 개별 확률이 아니라 순서(ordering) 로 읽어야 한다.
• DECRA/RESCUEicp: 수술 합병증·두개결손 증후군·재수술이 없으므로 조기 감압술의 순 해로움은 재현하지 못한다. 두 시험의 ICP 팔이 왜 그렇게 나왔는지는 보여줄 수 있으나, 그 생존이 가질 만한 것이었는지는 판정할 수 없다 — 계산 가능한 어떤 것도 못 한다.
• 개체간 변이가 없는 단일 환자 결정론 모델이다.
• 반음영/핵심 2구획 조직 모형은 실제 국소 이질성의 거친 근사다.

폐루프 프로토콜. SIBICC 계층 알고리즘은 시계 위의 이벤트가 아니라 시뮬레이션된 환자에 대한 되먹임으로 구현되어 있다. ICP가 5분간 역치를 넘으면 단계가 오르고 6시간 조절되면 내려간다. 삼투 볼루스는 ICP가 역치를 넘고 동시에 나트륨과 삼투압이 허용할 때만 투여된다. 노르아드레날린은 CPP에 대한 PI 루프다. 히스테리시스 타이머 외에는 아무것도 벽시계를 읽지 않는다.

• 전체 결과·해설: tbi_reference_output.txt
• 문헌 132편과 파라미터 출처 대조표: tbi_references.md
• 혈역학 핵심의 구조적 기반: Ursino & Lodi, J Appl Physiol 1997;82:1256-69 (PMID 9104864)
• 계층적 치료: Hawryluk et al., SIBICC, Intensive Care Med 2019 (PMID 31659383)

면책. 교육·연구 목적의 정성적·반정량적 QSP 모델이다. 독립적으로 검증·인증되지 않았으며 실제 임상 의사결정, 처방, 규제 제출에 사용해서는 안 된다.