모체 알코올은 독이 아니다. 메탄올과 에틸렌글리콜은 근사적으로 삼투 발자국이 유별나게 큰 에탄올류 진정제이고, 그 자체로는 장기 독성이 거의 없다. 이 질환의 모든 병변은 환자 자신의 간이 만들어 내는 산성 대사물에 있다.

메탄올         --ADH-->  포름알데히드   --ALDH-->  포름산(FORMATE)
에틸렌글리콜   --ADH-->  글리콜알데히드 --ALDH-->  글리콜산  -->  옥살산

따라서 이 병은 농도가 아니라 플럭스의 적분이며, 그 플럭스는 하나의 Michaelis–Menten 식이고, 지금까지 쓰인 모든 치료는 그 식의 항 하나씩을 정확히 하나만 소유한다.

                       Vmax_i · (S_i/Km_i)
   v_i  =  ─────────────────────────────────────────      ① 생성
            1 + Σ_j (S_j/Km_j) + [FOM]/Ki                    포메피졸·에탄올이
                                                             분모를 소유

        −  CL_ren · (1 − f_reabs(pH_urine)) · ACID           ② 신 배설
                                                             중탄산이 f_reabs를 소유

        −  CL_hd · ACID                                      ③ 투석
                                                             기계가 이 항만 소유

        −  Vmax_THF · THF · ACID/(Km + ACID)                 ④ 엽산 의존 산화
                                                             폴린산이 Vmax를 소유

그리고 손상은 혈장 적분이 아니라 CNS 적분이며, 그 문턱에는 아무도 처방하지 않지만 모두가 측정하는 항이 있다.

   d(ACID_cns)/dt = PS · ( f_HA(pH_혈장)·C_혈장 − f_HA(pH_뇌)·C_cns )
        f_HA(pH) = 1/(1 + 10^(pH − pKa))     포름산 pKa 3.75 · 글리콜산 3.83

이 구조 하나에서 다음이 주장이 아니라 산술로 따라 나온다. 아래 숫자는 전부 tap_python_reference.py가 출력한 것이며 tap_reference_output.txt에 전문이 있다.

포름산 1 mol이 생기면 그것이 가진 양성자 1 mol이 중탄산 1 mol을 적정하고 그 중탄산은 CO₂로 몸을 떠난다. 나트륨은 움직이지 않는다. 그래서 삼투압 간극은 모체 알코올이 사라진 만큼 떨어지고 음이온 간극은 산이 생긴 만큼 올라간다. 두 값의 비는 중증도가 아니라 경과 시간을 읽고, 두 값의 합은 환자가 언제 왔는지와 무관한 섭취량 추정치다.

메탄올 0.7 g/kg (1529 mmol), 무치료:

세 가지가 나오는데, 그중 하나는 교과서와 반대다.

1. 시계는 작동한다 — 내려가는 동안만. 1시간의 37.5에서 24시간의 0.65까지 비는 경과 시간만 읽는다. 그러나 반응이 끝나면 포름산이 제거되며 음이온 간극이 닫히고 비는 다시 올라간다(0.65 → 1.26). 비가 1 근처인 환자는 "절반쯤 진행"과 "끝나고 회복 중" 사이에서 모호하며, 이때 구별해 주는 것은 합이다.
2. 합은 용량의 하한이지 추정치가 아니다. 1시간에 35.0을 읽고 실제 섭취량은 36.4 mmol/L — 96% 회수. 1.9시간에 4% 과대(§4의 중탄산 공간 효과), 48시간에는 초기값의 31%까지 감쇠한다. 일찍 읽으면 정량적이고 늦게 읽으면 과소평가다.
3. 삼투압 간극은 0으로 돌아가지 않는다 — 그리고 이것은 유도된 결론이다. 메탄올이 사실상 다 없어진 24시간에도 OG는 12.7 mOsm에 머문다. 교과서는 "포름산이 중탄산을 1:1로 대체하므로 삼투압 간극이 정상화된다"고 말하지만, 그것은 두 물질이 분포용적을 공유할 때만 참이고 공유하지 않는다. 포름산은 35 L에 퍼지고 그것이 적정한 중탄산은 45–73 L에 걸쳐 완충된다. 그래서 혈장 포름산 상승분이 혈장 중탄산 하강분보다 크고(유기산증의 delta-ratio > 1과 같은 사실), 그 차이가 잔여 삼투압 간극으로 나타난다. 24시간 지난 메탄올 환자는 중등도로 상승한 삼투압 간극과 넓은 음이온 간극을 동시에 가질 것으로 예측되며, 그 남아 있는 간극을 미흡수 알코올의 증거로 읽는 임상의는 잘못된 치료를 선택하게 된다.

겉보기 중탄산 공간 = (0.40 + 2.6/[HCO3]) L/kg

OG는 42 L로 나뉘어 떨어지고 ΔAG는 중탄산 공간으로 나뉘어 올라간다. 정상 HCO3에서 공간이 35.6 L이므로 ΔAG가 OG보다 약 18% 빠르게 움직여 합이 위로 흐르고, 산증이 깊어져 공간이 42 L를 넘으면 ΔAG 상승이 감속해 합이 되돌아온다. 편차는 자기제한적이고 그 크기는 위 표에서 읽을 수 있다.

막을 통과하는 것은 비이온화 포름산뿐이다.

하나의 식, 두 개의 효과, 같은 부호. pH 7.40 → 6.80은 뇌로의 유입 속도상수를 3.98배로, 평형 CNS/혈장 비를 2.00배로 만든다. 같은 혈중 포름산에서 CNS 부하가 두세 배 차이 난다. 임상의가 "교정해야 할 숫자"로 다루는 pH 범위가 실제로는 기전이다.

중탄산은 이 두 항을 되돌리는 동시에 세 번째 항도 움직인다. 세뇨관 재흡수는 비이온화 산의 비이온 확산이므로 재흡수 분율이 소변 pH의 함수다.

함정의 방향을 보라: 환자가 아플수록(HCO3 낮고 소변 산성) 신장이 포름산을 더 많이 되돌려준다. 두 번째 자기증폭 고리이며, "산증은 숫자일 뿐"이 틀린 이유다.

ADH를 막는 것은 독을 없애는 것이 아니라 자기제거되던 독을 천천히 새는 저수지로 바꾸는 것이다. 그것이 완치인지 시간벌기인지는 청소율 항 하나가 결정한다.

문헌값은 메탄올 43–52시간, 에틸렌글리콜 약 17시간이다. 두 값 모두 맞추도록 따로 조정한 파라미터는 없다 — 차이는 전부 CLRE(에틸렌글리콜의 20–30%가 소변으로 그대로 나가는 항) 하나에서 나온다. 그래서 ADH 차단은 신기능이 온전한 에틸렌글리콜에서는 단독 확정 치료가 될 수 있고 메탄올에서는 시간벌기다. 그리고 세 번째 행이 이미 AKI에 빠진 에틸렌글리콜 환자를 투석해야 하는 이유 전부다: 독이 신장을 가져가면 에틸렌글리콜은 메탄올처럼 행동하기 시작한다.

v_i = Vmax_i·(S_i/Km_i) / (1 + Σ_j S_j/Km_j + F/Ki) Km(mM): 에탄올 1.0 < 에틸렌글리콜 6.0 < 메탄올 8.0 · 포메피졸 Ki = 0.15 µM

"포메피졸은 에탄올의 1000배"는 침대 옆에서는 틀린 말이다. 억제 인수는 (1 + ΣS/Km + I/Ki)/(1 + ΣS/Km)이므로 기질이 많을수록 작아진다. 메탄올 100 mg/dL에서 목표 농도의 에탄올은 여전히 산 생성 플럭스의 약 5분의 1을 돌아가게 두고 포메피졸은 1%도 남기지 않는다 — 정직한 비는 약 31배다. 그리고 메탄올 400 mg/dL에서는 포메피졸도 2.0%를 남긴다. 이것이 "차단은 결코 절대적이지 않다"의 산술이다.

포름산은 적분에 비례해 손상시키므로 같은 용량을 천천히 전달해도 손상은 같다. 옥살산은 용해도곱을 넘을 때만 침전하므로 같은 용량을 천천히 전달하면 손상이 줄어든다 — 같은 옥살산이 그냥 소변으로 나가기 때문이다.

에틸렌글리콜 90 mL, 총 용량 동일, 플럭스만 다름:

메탄올에는 이에 대응하는 표가 없고 그 비대칭이 요점이다. "포메피졸이 시간을 벌어 주었다"는 문장은 메탄올보다 에틸렌글리콜에서 훨씬 강한 주장이다.

침착된 결정 1 mmol은 칼슘 1 mmol을 데려가므로 이온화 칼슘은 결정 부하의 화학량론적 그림자이고 QT는 그 그림자를 읽는다.

이 저장소의 관행대로 반박된 주장은 조용히 지우지 않고 반박된 상태로 남긴다.

지도의 17번 클러스터는 이 고리를 그려 놓았고 모델은 그것을 보여주기 위해 만들어졌다. 모델은 그렇게 말하지 않는다. 중요한 것은 투석이 해독제를 얼마나 빨리 제거하는가가 아니라 치료농도와 억제상수 사이의 여유 C/K다.

통상적인 4–6시간 세션은 포메피졸의 여유를 쓸 수 없고, 에탄올의 여유는 대부분 쓴다. 모델로 확인하면:

세션 내부를 보면 기전이 보인다. 재투여를 생략한 포메피졸 팔은 6시간 뒤에도 C/Ki = 173이고 플럭스는 0.132 → 0.174 mmol/h(차단 없을 때 67)로 거의 움직이지 않는다. 에탄올 팔은 121 → 27 mg/dL로 떨어져 세션 말미의 플럭스가 3.74 대 1.36 mmol/h, 2.8배 차이가 난다.

따라서 정정된 결론: "투석 중 해독제를 늘려라"는 포메피졸에서는 넉넉한 안전 여유이고 에탄올에서는 정량적 필수다 — 두 약이 보통 가르쳐지는 방향과 반대다.

그리고 설계하지 않았는데 나온 관찰 하나: 총량 효과가 작은 이유는 투석이 자기 자신의 해독제 제거를 부분적으로 방어하기 때문이다. 같은 세션이 기질도 함께 빼내고 있어서, 같은 분자식의 두 항이 서로 반대 방향으로 당긴다. 정직하게 덧붙이면, 사망 확률은 에탄올 비증량 팔에서 오히려 약간 낮았다 (0.143 대 0.155). 2.5배 증량은 약간의 차단을 사면서 그보다 큰 진정을 사고, 진정은 호흡부전 위험함수 안에 있다. 모델이 "에탄올을 과소투여하는 게 좋다"고 말하는 것이 아니라, 에탄올의 이익과 해악이 같은 용량 안에 있고 포메피졸은 그렇지 않다고 말하는 것이다.

용량과 도착 시각을 교차시킨 16개 런에서:

확인된 부분, 그리고 강하게 확인된 부분: 입원 알코올 농도는 쓸모없고 심지어 부호가 반대로 간다. 이것은 잡음이 아니라 구조다 — 메탄올이 높다는 것은 반응이 아직 일어나지 않았다는 뜻이고, 그게 바로 해독제가 구할 수 있는 환자다. 알코올 농도만으로 중증도를 분류하는 규칙은 환자를 구제 가능성 순으로 정렬해 놓고 그것을 중증도라고 부른다.

확인되지 않은 부분: "pH가 최고"는 아니다. 혈중 포름산이 더 좋다 (ρ +0.94 대 −0.84). 당연하다 — 포름산이 근접 원인이고 pH는 그 하류 한 칸이다. pH가 침대 옆을 지배하는 이유는 더 좋은 변수라서가 아니라, 결정을 내려야 하는 네 시간 안에 포름산을 측정할 수 없기 때문이다. pH의 포름산 대비 잔여 이점은 전달항 하나에 국한된다: 같은 포름산인 두 환자는 같은 정도로 중독된 것이 아니고, 더 산성인 쪽이 나쁘다. 그렇게 조심스럽게 진술하면 방어할 수 있고, "pH가 가장 좋은 예후 인자"라고 말하면 그것은 검사 가용성의 인공물이다.

이소프로판올을 별도 구획으로 시뮬레이션하지 않는다. 항 하나를 삭제해서 시뮬레이션한다(시나리오 M17, 파라미터 NOACID = 1). ADH는 그대로 돌고 대사물은 아세톤(케톤)이 되어 양성자도 음이온도 생기지 않는다.

같은 알코올, 같은 ADH 플럭스, 같은 삼투압 간극, 항 하나 삭제 — 그리고 병이 사라진다. 그것이 이소프로판올 중독이다: 큰 삼투압 간극, 취한 환자, 케톤, 그리고 정상 음이온 간극, 침대와 시간으로 관리한다. 산 항을 제거했을 때 이렇게 되지 않는 메탄올 모델은 다른 분자를 모델링하고 있는 것이다.

두 번째 대조군은 지도의 20번 클러스터에 있다: 프로필렌글리콜 — 삼투압 간극과 음이온 간극이 둘 다 오르지만 산은 평범한 L-젖산이고 원인은 환자 자신의 로라제팜 주입이다. 간극은 특이적이지 않다.

에틸렌글리콜 90 mL:

절대값에서는 성립하고 상대값에서는 성립하지 않으며, 그 차이가 중요하다. 티아민과 피리독신은 글리옥실산 노드에서 나가는 탈출로 두 개를 넓히므로 이들이 소유하는 것은 플럭스에 곱해지는 비율이다. 비율은 대체로 스케일 불변이라 퍼센트 열이 평평해 보이고, 그래서 퍼센트는 이 표를 읽는 잘못된 방법이다. 절대 효과는 잔여 플럭스를 정확히 따라간다: 해독제 없으면 16 mmol, 늦은 해독제와 함께 15 mmol, 이른 해독제와 함께 2.4 mmol.

정정된 진술은 지도가 함축하는 것보다 좁고 더 유용하다. 보조인자는 포메피졸에 일반적으로 중복이 아니고 즉시 투여된 포메피졸에만 중복이다 — 즉시 차단만이 재배치할 글리옥실산을 남기지 않기 때문이다. 늦게 온 환자 — 해독제가 이미 대체로 무의미해진 그 환자 — 에게는 값싸고 무해한 두 약이 사실상 단독 효과를 그대로 유지한다. 2시간 내 포메피졸을 전원 투여한 뒤 티아민·피리독신을 무작위화하는 시험은 아무것도 찾지 못하도록 설계된 시험이고, 늦은 환자에서 같은 시험은 그렇지 않다.

보조인자가 고치지 못하는 것도 보라: 무치료 팔에서 GFR은 26 → 29%밖에 움직이지 않는다. 그 손상의 대부분은 글리콜알데히드가 세뇨관에 직접 작용한 것이고, 그것은 이들이 작용하는 분기점보다 상류다.

메탄올 0.7 g/kg, 포메피졸만(투석·중탄산 없음):

절벽은 없다. 결과 열이 매끄럽게 나빠지므로 "해독제 창"은 기울기에 붙인 마케팅 용어다. 그리고 마지막 열이 결과 열보다 먼저 포화한다: 18시간과 30시간 사이에 이미 산화된 용량 비율은 77 → 88%밖에 움직이지 않는데 그 두 환자의 차이는 생존자와 사망자의 차이다. 반응이 끝난 뒤에도 여전히 변하고 있는 것은 산이 얼마나 만들어졌는가가 아니라 얼마나 오래 남아 있는가이며, 포메피졸은 그것에 대해 아무것도 하지 않는다. 이것이 늦게 온 환자를 투석해야 하는 이유이고, "농도가 40 mg/dL밖에 안 되어서 해독제를 보류했다"가 틀린 문장인 이유다 — 그 시점의 농도는 이제 환자를 해치지 않을 부분의 양이다.

E8과 E3을 비교하면 경험적 칼슘 부하가 결정 부하를 의미 있게 늘리지 않는다 (7.6 대 7.5 mmol). 저자의 사전 예상과 다르며 이유는 구조적이다: 침착 속도가 옥살산 전달에 의해 제한되고 칼슘에 의해 제한되지 않기 때문이다. 지도에서 칼슘 보충을 "조건부"로 그려 둔 것은 여전히 옳지만, 그 이유는 결정 촉진이 아니라 적응증이 좁다는 것이다.

50개 ODE 전부를 Python/scipy로 독립 재구현했다 (tap_python_reference.py). 두 구현이 공유하는 것은 방정식뿐이다 — 다른 언어, 다른 적분기, 따로 작성. 이 작업이 여덟 개의 결함을 찾아냈고 그중 셋은 결론을 바꿨다.

ALL CHECKS PASS — 음수 상태 없음, 누출 없음.

tap_mrgsolve_model.R에 시나리오 M4의 16행 기준 궤적(19개 변수)이 TAP_REFERENCE_M4로 박혀 있고 tap_verify()가 그것과 비교한다. 허용 오차는 상대 2e−3(유효숫자 3자리)로 일부러 좁게 잡았다 — 두 구현이 방정식만 공유하기 때문에 이것은 항진명제가 아니라 실제 검사다.

source("tap_mrgsolve_model.R")
tap_verify()          # 16 x 19 = 304개 비교

주의. 이 컨테이너에는 R이 설치되지 않아(패키지 저장소 오류) mrgsolve 모델을 실행하지는 못했다. R 파일은 Python 참조 구현과 방정식 단위로 대응하도록 작성되었고 위 수용 시험이 그 대응을 검사하도록 들어 있지만, 실행 검증은 아직 이루어지지 않았다. R이 있는 환경에서 tap_verify()를 먼저 돌려 볼 것을 권한다. 이 README의 모든 수치는 실행 검증이 완료된 Python 구현에서 나온 것이다.

1 노출·제품·경로·흡수 · 2 모체 알코올 처리(두 질환이 갈라지는 곳) · 3 ADH→ALDH 산화 캐스케이드 · 4 경쟁적 ADH 차단 · 5 포름산 처리(엽산) · 6 글리옥실산 분기 비율 · 7 옥살산칼슘 과포화(유일한 역치) · 8 미토콘드리아 독성과 젖산 · 9 산-염기 · 10 두 간극 시계 · 11 pH 의존 이온 트래핑 · 12 CNS(기저핵·시신경) · 13 신장 · 14 칼슘과 심장 · 15 포메피졸 약리 · 16 에탄올 해독요법 · 17 체외 제거 · 18 보조 치료 · 19 임상 엔드포인트 · 20 감별진단과 두 개의 대조군

지도 하단에는 논지의 여섯 문장이 클러스터를 가로지르는 굵은 엣지로 그려져 있다. 17번 클러스터의 "해독제도 투석된다" 고리는 위의 반박 A를 붙인 채 그대로 남겨 두었다.

# 지도
dot -Tsvg tap_qsp_model.dot -o tap_qsp_model.svg
dot -Tpng -Gdpi=150 tap_qsp_model.dot -o tap_qsp_model.png

# 검증 (R 없이 전부 재현 가능)
pip install numpy scipy
python3 tap_python_reference.py                 # 15개 섹션 전부
python3 tap_python_reference.py --section 9     # 반박 A만

# 참고문헌 재조회
python3 mkrefs.py --refresh

# R 모델과 대시보드
Rscript -e 'source("tap_mrgsolve_model.R"); tap_verify(); print(tap_all())'
Rscript -e 'shiny::runApp("tap_shiny_app.R")'

교육 및 연구 목적의 정량적 시스템 약리학 모델입니다. 공개 문헌을 바탕으로 구성했으나 독립적으로 검증·인증되지 않았으며 실제 임상 의사결정, 처방, 또는 규제 제출에 사용해서는 안 됩니다. 특히 이 문서의 여러 결론(반박 A·B, 보조인자 비가산성의 범위, 잔여 삼투압 간극, 경험적 칼슘 부하의 무효성)은 모델의 예측이며 임상 데이터로 확인된 사실이 아닙니다. 반증 가능하게 진술해 둔 것은 검증받기 위한 것이지 채택되기 위한 것이 아닙니다.