진행성 핵상마비 (Progressive Supranuclear Palsy, PSP) — 4R 타우오패시

PSP에서 수행된 두 개의 프로그램은 표적 결합률과 임상 결과가 서로 반대 방향을 가리키는 숫자를 보고했습니다.

타우오패시 임상시험 역사상 가장 큰 표적 결합률이 가장 평평한 무효 결과에 붙어 있고, 가장 작은 바이오마커 변화가 유일한 신호에 붙어 있습니다. 그리고 후자는 3상(Preserve, n=300, 72주, mPSPRS-10)에 진입했습니다.

"타우를 낮춘다"가 하나의 축인 모델은 이 두 사실을 동시에 담을 수 없습니다. 그래서 이 모델은 타우를 크기가 10³–10⁴배 다르고 인과적 역할이 전혀 다른 여러 풀(pool) 로 분리하고, 두 시험이 서로 다른 풀을 움직였다는 것이 출력으로 나오도록 구성했습니다.

intraneuronal soluble monomer   TMON    ~2000 nM     ← 엔진 (the engine)
regional aggregate load         A1..A8  0–1          ← 병리
ISF N-terminal fragments        ETN     ~1 nM        ← 측정된 것 (the assay analyte)
ISF seed-competent assemblies   ETS     ~0.02 nM     ← 인과적 종 (the causal species)
CSF                             CTN,CTS ~0.005 nM

각 축은 fitted knob이 아니라 코드 한 줄입니다.

F_EXT = ETN / TMON = 5.75e-4      (모델 출력, 문헌 범위 3e-4 ~ 1e-3)

세포내 단량체는 ~2000 nM, 항체가 도달할 수 있는 ISF 풀은 ~1 nM입니다. 작은 풀의 98%를 제거하면 뇌 전체 타우의 0.06%가 제거됩니다. 세포외 기전의 천장은 F_EXT × Φ_ACC이며, 용량과 친화도를 무한히 올려도 이 천장은 움직이지 않습니다.

−98%는 맞춘 값이 아닙니다. 실제 PK와 실제 친화도에서 나옵니다.

2000 mg q4w, V1 = 3 L, t½ ≈ 25 d   →  Cp,avg ≈ 300 mg/L ≈ 2000 nM
Kp,brain = 0.15%                    →  AISF = 6.73 nM        (모델 출력)
Kd = 0.034 nM                       →  free fraction = 1/(1 + 196)
complex 제거가 free보다 4배 느림      →  측정치 = -98.04%     (관측 -98%)

150 kDa IgG를 저나노몰 농도로 넣으면 1 nM 항원은 포화시키고 2000 nM 항원에는 무관합니다. 98% 결합은 표적 타당성의 증거가 아니라 표적이 포화 가능할 만큼 작았다는 증거입니다.

부수적으로, 복합체가 유리 타우보다 느리게 제거되므로(크고 bulk-flow/FcRn 제한) 모델은 CSF total tau가 +283% 올라간다고 예측합니다 — unbound는 내려가고 total은 올라가는, 하나의 기전 두 개의 반대 방향 판독값입니다.

ISF/CSF의 타우는 절단되어 있습니다. 모델은 두 개의 물리적으로 분리된 상태를 둡니다.

• ETN — N-말단 절편. 풍부하고, caspase-3/calpain/AEP에 의해 잘려 나온, seeding 능력이 없는 종. 이것이 문자 그대로 "unbound N-terminal tau" 분석법이 보고하는 물질입니다.
• ETS — mid-domain / MTBR 조립체. 희소하고, seeding 능력이 있으며, N-말단을 이미 잃어버린 종.

N-말단 항체는 첫 번째에 Kd = 0.034 nM, 두 번째에 Kd = 10⁶ nM을 가집니다. 에피토프 파라미터 하나가 측정된 종의 −98%와 인과적 종의 0%를 동시에 만들어냅니다. 모델은 판별 분석법도 지목합니다: CSF seeding activity와 MTBR-tau243 — total tau도, N-말단 tau도 아닙니다.

국소 templated seeding은 자가촉매적(dA/dt = k·A·(1−A))이므로 로지스틱, 즉 각 핵에서 포화합니다. 포화 시그모이드의 합이 선형이 되려면 영역이 순차적으로 동원되어야 합니다. 따라서 PSPRS 기울기가 ~11점/년으로 거의 선형인 것 자체가 전선(front)의 증거이며, 그것은 이미 침범된 모든 핵이 k를 바꿔도 아무 일도 일어나지 않는 지점에 앉아 있다는 뜻입니다.

모델이 계산한 동원 순서(50% 부하 도달 시점, 년):

시험 등록 시점은 7.07년입니다. 즉 등록할 때 전선은 이미 여덟 개 핵 중 여섯 개를 지나갔습니다.

세 개의 무효 결과가 이 한 문장에서 나옵니다. 티데글루십(GSK-3β), OGA 억제제, 다부네타이드(미세관 안정화)는 모두 k에 작용하며, k는 이미 포화된 양을 곱합니다.

연속체 Fisher–KPP는 v ∝ √(D·k·M), 즉 탄성도 0.5를 예측합니다. 희소 그래프 위의 이산 pulled front는 v ≈ k·Δx / ln(k/D), 즉 거의 1을 예측합니다. 이 모델은 어느 쪽도 주장하지 않고 측정합니다 (psp_elasticity()).

치료기 탄성도  dln(slope)/dln(M) = 0.022
=> 증상이 이미 있는 환자에서 기울기를 절반으로 만드는 것은
   어떤 knockdown 수준에서도 불가능하다.

같은 파라미터, 같은 약, 세 자리 수 차이. 차이는 오직 언제 주는가입니다. 이것은 Preserve 시험(2027–28 판독 예정)에 대한 위조 가능한 예측입니다: 72주 mPSPRS-10에서 0.02점.

척수강내 ASO 노출은 피질 ≫ 심부핵인데, 전선은 심부핵에 있고 CSF 바이오마커는 피질이 지배합니다. ASO_DEEP = 0.4는 이 괴리를 명시적으로 만듭니다: CSF total tau −19%는 전선이 보는 monomer 감소 ~10%에 해당합니다.

이 인자를 넣지 않으면 모델은 Preserve의 효과를 2.5배 과대평가합니다.

응집 부하는 점수를 만들지 않습니다. 손실률을 만들고, 그것이 신경 수로 적분되고, 그것이 영역별 예비능 문턱(θ_r) 을 넘고, 그것이 두 개의 transit 구획을 통과해 점수를 움직입니다. 약과 종말점 사이에 적분 두 번과 문턱 하나가 있습니다.

모델 내 반사실(counterfactual) — 52주 PSPRS 이득:

완벽한 약도 등록 시점에 시작하면 52주에 0.21점입니다. 이유는 손상률이 A에 비례하고 dA/dt에 비례하지 않기 때문입니다 — 응집을 멈추는 것과 응집체를 없애는 것은 다르며, 등록 시점에 필요한 것은 후자입니다. 그리고 후자조차 1.78점입니다.

PASSPORT와 ARISE는 설계상 금지된 효과 크기를 검출하도록 검정력을 계산했습니다. 표본 수의 문제가 아닙니다.

psp_validate() 를 실행하면 아래 표가 나옵니다. FIT 행만 보정에 사용했고, held-out 행은 사용하지 않았습니다.

정량 앵커 15개에 대한 median |log₁₀(예측/관측)| = 0.045.

등록 시점을 "생물학적 발병 후 3.5년"으로 고정하는 것은 불가능했습니다 — 그렇게 하면 점수가 t=0부터 선형이어야 하고, PSPRS 38점과 10.6점/년을 동시에 만족시킬 수 없습니다. 그래서 등록 시점을 모델 자신의 PSPRS = 38 통과 시점으로 정의했고, 그 결과 전임상 기간이 출력이 되었습니다.

t = 0.00 y   첫 타우 응집체
t = 3.57 y   증상 발생        ← 3.6년의 전임상 타우오패시 (출력)
t = 7.07 y   시험 등록 중증도 (PSPRS 38)
t = 11.31 y  중위 생존        ( = 증상 발생 후 7.73년, 관측 7.9년)

어떤 임상시험도 본 적 없는 3.6년이 증상 앞에 있습니다. AXIS 7의 반사실이 가리키는 창(window)이 바로 이 구간입니다.

모델은 PSP-P를 파동 원점의 차이만으로 (STN+중뇌 대신 SNc) 표현합니다. 그 결과 등록 중증도 도달이 2.13년 늦어지고 생존이 길어지지만 (8.16년 vs 7.73년), 기울기는 느려지지 않습니다 (13.73 vs 관측 ~5).

이것은 모델에 없는 것을 필요로 합니다: 부검에서 PSP-P는 PSP-RS보다 타우 부하 자체가 낮습니다. KAGG를 낮추면 기울기는 맞지만, 그렇게 하면 "아형 차이는 원점만으로 나온다"는 진술이 더 이상 참이 아니게 됩니다. 기울기를 맞추기 위해 구조적 주장을 포기하지 않고, 실패를 보고합니다. 판별 실험은 명확합니다: PSP-P와 PSP-RS에서 같은 중증도일 때의 tau-PET SUVR 총량 비교.

NIO752 phase 1의 위약군은 1년에 +40% 를 보고했고, 모델은 +15.1% 를 예측합니다. 모델에서 NfL은 축삭 부피로 가중된 (i) 신경 사멸률과 (ii) 진행 중인 비치사적 축삭 손상의 합인데, 전선이 대용적 백질(전두피질)에 막 들어가는 등록 시점 근처에서 최대 상승률을 냅니다. 그것으로도 40%에는 미치지 않습니다.

다만 더 넓은 문헌에서 PSP의 CSF NfL은 상승해 있으나 종적으로 비교적 안정적 이며(그래서 진단 표지자로 쓰입니다), +40%는 n≈20 위약군의 단일 phase 1 관측입니다. 모델이 틀렸을 수도 있고 그 관측이 소표본 변동일 수도 있습니다. 어느 쪽인지 결정하는 것은 Preserve의 위약군(n=100)입니다.

• 중뇌 면적 89.1 mm² (관측 70–85). 모델의 중뇌는 R4·R1·R5의 가중 조합이며 피개 밖의 위축을 담지 않습니다.
• 수직 saccade 최대속도 139.6 deg/s (관측 150–200). GAM_SAC = 1(선형)이 약간 과도한 감소를 줍니다. 지수를 맞추면 "문턱이 없는 판독값"이라는 진술이 흐려지므로 그대로 둡니다.
• MRPI 13.3 (관측 ~15, 절단값 13.55). 진행기에는 20을 넘어가는데, 이는 MRPI가 검증된 범위를 벗어납니다. 클리핑하지 않고 그대로 보고합니다.

"제곱근 법칙" — 초안의 지도(.dot)는 v ∝ √M이므로 "기울기를 절반으로 만들려면 75% knockdown이 필요하다"고 주장했습니다. 탄성도를 실제로 측정할 수 있게 된 뒤 모델은 이를 반박했습니다: 치료기 탄성도는 0.022이고, 절반으로 만드는 것은 어떤 knockdown에서도 불가능합니다. 연속체 Fisher–KPP의 0.5는 하한이고 이산 pulled front의 ~1.0은 상한인데, 이산 8핵 사슬에서 등록 이후에 측정하면 두 한계 모두보다 훨씬 작습니다 — 전선이 이미 지나갔기 때문입니다. 지도와 문서에서 그 주장을 삭제하고 측정값으로 교체했습니다.

mrgsolve 2.0.1 / R 4.3.3에서 실행하며 발견한 것들. 모델을 실제로 돌리지 않았다면 전부 그대로 남아 있었을 것들입니다.

1. 파동이 없는 축퇴 해(degenerate fit). 첫 최적화는 KAGG = 47/day를 찾아냈습니다. 모든 영역이 1년 안에 포화하여 전선이 아예 존재하지 않고, 임상 앵커는 순전히 신경 소실 적분기만으로 맞춰졌습니다. 숫자는 전부 훌륭했고 모델의 중심 구조적 주장은 사라져 있었습니다. 목적함수에 파동 도달 시각 표적을 넣어 해결.
2. 임상 지연의 소멸. 자유롭게 맞춘 KLAG가 ~19일로 붕괴해, AXIS 7의 시험설계 논증이 의존하는 지연을 삭제했습니다. 고정.
3. 정상상태를 벗어난 초기조건. TMON_0이 기저 청소 인자(CLR0)를 빼고 설정되어 모델이 자기 정상상태 밖에서 출발했고, 성장항이 부호가 반대인 유령 −5% "knockdown" 을 보았습니다. 그 결과 ASO_DEEP이 약효가 아니라 자가포식 피드백을 조용히 스케일링하고 있었습니다. 초기조건과 기준값 양쪽에 ACT0/CLR0를 넣고, MFRONT를 약물 기인분과 생리 기인분으로 분해.
4. 자기 자신에 대해 측정된 knockdown. 탄성도 프로브가 KSYN_T를 낮췄지만 기준값 TMONS도 KSYN_T를 포함하고 있어서 비율이 항상 1이었습니다. 80% knockdown이 0으로 기록되었고, 탄성도는 −0.000이 나왔습니다. 고정 기준 KSYN_T0/TMREF 도입.
5. 시간 게이트가 없는 반사실. "등록 시점부터 50배 응집체 제거"가 실제로는 출생부터 적용되어, 환자가 애초에 병에 걸리지 않았습니다. 11.2점의 "치료 이득"은 질병의 부재였습니다. TDIS/FDIS 게이트 추가 후 1.78점.
6. "전임상"이 전임상이 아니었다. TENROL − 1095로 코딩된 "증상 발생 3년 전"은 실제로는 증상 발생 183일 후였습니다. TSYMPT − 1095로 수정.
7. 기저치 변화량만 보고하던 비교표. 질병을 지연시키는 개입은 고정 등록 시각에 곡선의 더 낮은 곳에 앉으므로 변화량이 더 커집니다. S09와 S27이 위약보다 나빠 보였습니다 (+0.48, +0.61). 절대 점수를 함께 출력하도록 수정: 같은 시나리오가 −4.30점, −17.32점입니다. (이것은 버그가 아니라 종말점 선택의 함정이며, 그래서 표에 남겨 두었습니다.)
8. R 문자열 조기 종료. 모델 코드 주석의 Kd's 안의 아포스트로피가 단일인용 문자열을 끊었습니다. raw string(r"---( )---")으로 전환하고 파일 전체를 ASCII로 정리(로케일이 POSIX인 환경에서 파싱 실패 방지).
9. 한 줄 다중 선언. double a = ..., b = ...;는 유효한 C++이지만 mrgsolve의 선언 hoisting은 첫 변수만 처리합니다. 한 줄 한 선언으로 분리.
10. graphviz init_rank 실패. 클러스터 수준의 순환이 dot의 지역 클러스터 랭킹을 깨뜨렸습니다(23개 클러스터가 양방향으로 얽힘). newrank = true로 전역 랭킹으로 전환.

# 필요: R >= 4.1, mrgsolve >= 1.0 (개발 환경 mrgsolve 2.0.1)
source("psp_mrgsolve_model.R")

psp_validate()      # 공개 앵커 대조 검증표
psp_elasticity()    # 치료기 vs 예방기 탄성도 — 모델의 가장 날카로운 숫자
psp_compare()       # 29개 시나리오 비교 (변화량 + 절대 점수)

d <- psp_run("S02")             # PASSPORT (가수라네맙)
d <- psp_run("S07")             # Preserve 유사 ASO 용법
d <- psp_run("S25")             # 반사실: 증상 3년 전 완전 차단

# 대시보드
shiny::runApp("psp_shiny_app.R")

# 지도 재렌더링
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교육·연구 목적의 반정량적 QSP 모델입니다. 공개 문헌과 임상시험 보고값을 바탕으로 구성했으나 독립적으로 검증·인증되지 않았으며 임상 의사결정, 처방, 규제 제출에 사용해서는 안 됩니다. 파라미터는 설명을 위한 근사이며, 위 7절의 예측은 이 모델 구조 안에서의 진술입니다 — 구조가 틀렸다면 예측도 틀립니다. 그것이 예측을 위조 가능한 형태로 적어 둔 이유입니다.