한 문장 요약. 항-GD2 항체의 효과와 용량제한독성은 서로 다른 두 개의 Fc 이펙터 팔이 담당하며(ADCC는 결합 IgG/세포에 1차, CDC는 2차로 비례), 이 두 팔은 투과성이 200배 차이 나는 서로 다른 구획에 있다. 이 두 가지 사실만으로 "왜 이 약이 골수 미세잔존질환은 없애고 고형 종양은 못 없애는가", "왜 용량을 올려도 이득이 없는가", "왜 K322A Fc 돌연변이만이 치료지수를 움직이는가"가 가정이 아니라 산술로 따라 나온다.

In one sentence. Anti-GD2 antibody's efficacy and its dose-limiting toxicity are carried by two different Fc effector arms — ADCC linear in bound IgG per cell, CDC quadratic — sitting in compartments whose permeabilities span 200-fold. From those two facts alone, and not from any assertion, follow: why the drug clears marrow minimal residual disease but not bulk soft tissue, why dose escalation buys pain and not efficacy, and why the K322A Fc mutation is the only lever that moves the therapeutic index.

렌더링 / 실행:

dot -Tsvg nb_qsp_model.dot -o nb_qsp_model.svg
dot -Tpng -Gdpi=150 nb_qsp_model.dot -o nb_qsp_model.png
Rscript -e 'source("nb_mrgsolve_model.R"); print(nb_scen_dose())'
Rscript -e 'shiny::runApp("nb_shiny_app.R")'

이 모델에서 "선택"한 것은 사실상 두 개뿐이고, 나머지는 그 결과다.

GD2는 세포당 약 8×10⁶ copy로 발현한다. 이를 몰수로 환산하면 종양 1 g당 13.3 nmol의 항원이다. Dinutuximab 한 코스(17.5 mg/m²/일 × 4일, BSA 0.8 m²)는 373 nmol이다. 즉 항원이 항체보다 훨씬 많은 것이 아니라 — 문제는 그게 아니다. 결정적인 것은 모세혈관 투과성이 항원량에 비해 압도적으로 작다는 것이다.

문헌에 보고된 고형종양 단클론항체 투과성-표면적곱은 g당 약 0.3–3 µL/(h·g), 즉 0.007–0.07 L/(d·kg) 범위다. 중간값 0.020 L/(d·kg)로 잡으면 g당 하루에 전달할 수 있는 항체는 혈장 80 nM에서 1.6 × 10⁻³ nmol 뿐이다. 13.3 nmol의 항원을 채우려면 8,000일이 걸린다.

결론: 고형종양에서 항원 점유율은 임상 어떤 용량에서도 1%를 넘지 못한다. 모델을 실제로 돌려 보면 임상 용량에서 점유율은 10⁻³ 수준이다. 그러므로 점유율은 PD 구동변수가 될 수 없다. ADCC는 세포 표면에 IgG가 몇 개 붙었는지에 반응하며, 그 문턱은 수천~수만 개 수준이다. 모델은 따라서

BPC (bound IgG per cell) = 결합항체(nmol) × 6.022e14 / 세포수
ADCC 구동력 = BPC / (BPC + ADCC50),   ADCC50 = 2 × 10⁴ /cell

를 쓴다. 이 재정식화는 모델을 만드는 도중에 손으로 한 산술이 원래 쓰려던 점유율 기반 식과 모순되면서 강제된 것이다(§6, 결함 목록 참조).

항체가 도달해야 하는 곳은 셋이고, 이들은 투과성을 공유하지 않는다.

그리고 두 Fc 이펙터 기능은 화학량론이 달라서 Hill 지수가 다르다:

• ADCC — Hill n = 1. 하나의 Fc가 하나의 FcγR을 결합하면 충분하다.
• CDC — Hill n = 2. C1q는 표면에 붙은 인접한 두 개의 Fc를 걸쳐야 한다 (참고문헌 31–32). 따라서 CDC는 표면 밀도에 초선형이다.

이 두 결정을 넣고 모델을 돌리면 임상 용량에서 세포당 결합 IgG는

즉 치료 팔(골수)은 이미 포화, 독성 팔(신경)도 이미 포화, 그런데 고형종양 팔만 자기 문턱 아래에 걸려 있다. 이 배치가 이 약의 임상 행태 전부를 만든다.

모든 수치는 nb_mrgsolve_model.R의 시나리오 함수가 실제로 출력한 값이다. Python 미러 구현으로 교차검증했다.

Dinutuximab을 0.175에서 175 mg/m²/일까지 1000배 훑었다 (면역요법 5주기).

용량을 임상 용량에서 10배 올리면: 고형종양 ADCC는 2.6배(그리고 1.75 → 175에서 19배, 완전히 선형), 골수 ADCC는 1.014배, 통증은 1.17배. 반대로 10배 내리면: 골수 ADCC는 91%를 유지(16.76/18.35)하는데 통증 노출은 56% 감소(170.8 vs 388.1)한다. 0.175 mg/m²까지 내리면 골수 ADCC 62%를 유지하면서 통증은 **1.3%**만 남는다.

유도된 결론. 최적 용량은 병변의 위치에 따라 갈린다. 골수 MRD만 문제라면 임상 용량은 이미 수익 감소 구간의 한참 위에 있고, 추가 용량은 통증만 산다. 고형 병변이 남아 있다면 증량이 옳지만 — 그것을 금지하는 것은 종양이 아니라 다른 Fc 팔에 있는 통증이다. 따라서 K322A(§축 3)로 이야기가 넘어간다.

투과성 ×2는 용량 ×2(35 mg/m²: BPC 2.836e4, ADCC 6.899, logkill 2.62)와 소수점 셋째 자리까지 같다. 두 양이 모델에서 곱으로만 등장하기 때문이다.

주입된 항체의 운명 (5주기 총 1,867 nmol):

유도된 결론. 전달을 25배 개선하는 것은 용량을 25배 올리는 것과 정확히 같은 값어치인데, 통증 구획을 건드리지 않는다. 모델이 지목하는 개발 방향은 증량이 아니라 전달(혈관 정상화·IFP 감소·국소 투여 경로)이다. 그리고 주입량의 99.89%는 어떤 표적에도 닿지 못하고 제거된다 — 위 절대 몰수 비교는 표적 조직의 질량에 지배되므로(신경 2 g vs 침착 0.002 g), 세포당 비교(§1의 표)와 함께 읽어야 한다. 두 관점은 서로 다른 것을 말한다: 절대 몰수는 약이 어디에 소모되는지, 세포당 수는 어디서 효과가 나는지를 말한다.

• Fc 돌연변이는 통증을 4.48배 줄이면서 ADCC를 소수점 셋째 자리까지 동일하게 유지한다.
• 같은 통증을 감량으로 얻으려면 19.2배 감량이 필요하고, 그 대가는 고형종양 ADCC의 93% 손실, 골수 ADCC의 14% 손실이다.

비자명한 창발. C1q 결합을 10배 줄였는데 통증은 4.48배만 줄었다. 이유는 되먹임이다: CDC가 약해지면 보체 풀 소모가 줄어 가용 보체가 0.35 → 0.84로 회복되고, 그 회복이 감쇠의 절반 이상을 되돌린다. 이는 넣어준 것이 아니라 나온 것이다.

임상적 함의. 순수 골수 MRD만 표적이라면 감량이 Fc 공학과 거의 같은 값을 한다(골수 ADCC 86% 유지). 고형 성분이 있다면 감량은 재앙이고 Fc 돌연변이만 통한다. 두 전략은 같은 것이 아니며, 무엇을 치료하는지가 갈림길이다.

1 g 이하에서 BPC는 부담과 완전히 무관하다(투과성·항원·간질부피가 모두 질량에 비례하므로 상쇄된다). 부담 의존성은 오직 IFP 항에서 나오고, 반감점은 약 26 g, 60 g 이상에서는 log kill이 0이다.

유도된 결론. 같은 약, 같은 용량, 같은 일정이 MRD에서는 0.62 log를 죽이고 60 g 덩어리에서는 아무것도 죽이지 못한다. 유도항암 → 수술 → 고용량 공고요법 → 그 다음에 면역요법이라는 순서는 관습이 아니라 이 곡선이 요구하는 것이다.

• GM-CSF: 골수 ADCC +22% (15.20 → 18.57). 기전은 세포 수다 — ANC가 4.0에서 9.2로 오르고, 이 모델에서 ANC가 곧 과립구 ADCC 이펙터다.
• IL-2: 골수 ADCC −1.4% (15.20 → 14.99). 임상 용량에서 도달하는 IL-2 농도는 NK 확장 EC50(40)보다 훨씬 낮고 Treg EC50(5)보다는 높다 — CD25가 고친화 수용체이기 때문이다. 따라서 Treg만 40 → 47로 늘고 순효과는 **약간 음(−)**이다.

정직한 구분. IL-2 무효의 부호는 EC50 순서(Treg < NK)를 넣은 데서 나오므로 부분적으로 구조에 내장되어 있다. 크기(−1.4%)와 GM-CSF의 +22%는 출력이다. HR-NBL1이 관찰한 "이득 없음 + 독성 증가"를 이 배치가 재현한다.

노출 (160 mg/m²/일 분할 BID × 14일):

CYP26A1 자가유도로 4일 최고점 이후 노출이 스스로 내려간다. 그리고 캡슐을 열어 음식에 섞으면 14일차 최고농도가 1.91 µM로 떨어져 보고된 2 µM 목표 아래로 내려간다 — 약을 바꾼 것이 아니라 주는 방법을 바꾼 것만으로.

순서 (동일 환자, 동일 총용량):

유도된 결론. Isotretinoin은 순서를 맞추면 122일을 벌고, 유도요법과 동시에 주면 34일만 번다 — 효과의 72%가 스케줄 오류로 사라진다. 기전이 눈에 보인다: 동시 투여 시 종양의 **99%**가 분화(post-mitotic) 풀로 옮겨가고, 그 풀은 S/M기 의존 세포독성 약물에 보이지 않는다. 유도 후 부담이 11.3배 나빠진다. ADCC는 증식 의존성이 없으므로 같은 문제가 없고, 그래서 면역요법과는 병용해도 된다. 이 두 문장이 실제 프로토콜의 투여 순서다.

18 mCi/kg (13,320 MBq), 20 kg, 25 g 종양:

핵심. 담체첨가와 NET 차단 약물은 종양선량만 떨어뜨리고 전신선량 (=골수독성)은 한 자리도 바꾸지 않는다. 즉 순수한 치료지수 손실이다. 중단하지 않은 labetalol 한 알이 종양선량의 70%를 가져간다.

선량계측 기반 처방 (2 Gy 전신선량 목표):

유도된 결론. 고정 18 mCi/kg 처방은 느린 제거자에게 목표의 2배 전신선량을 주고 빠른 제거자에게는 부족하게 준다 — 선량계측 기반 처방의 근거가 숫자로 나온다. 그런데 반대급부가 있다: 전신선량을 고정하면 종양선량이 2.7배 흔들린다 (4.8 → 13.1 Gy). 선량계측은 독성을 균일화하는 대신 효과의 변동을 만든다. 이건 모델이 예상하지 못했던 결과다.

Crizotinib은 감수성 돌연변이에 대해서도 자유약물 최저농도가 IC50의 0.4배에 불과해 16%만 억제한다. Lorlatinib은 9.7배로 51%(자기 최대치의 92%)를 억제한다. 그 24배 차이는 단백결합(3.8배)과 친화도(6배)가 거의 반반씩 만든다 — 어느 한 쪽이 아니다. Crizotinib을 두 배로 올려도 F1174L은 구제되지 않는다(2.6% → 5.0%).

ADVL0912에서 crizotinib이 ALK 변이 신경블라스토마 11명 중 1명에서만 반응한 것은 이 산술에서 예측된다.

유도된 결론. 이독성 75% 감소는 종양 보호가 20%를 넘지 않는 한 남는 장사다. 20%면 5주, 30%면 11주의 무재발 기간을 지불한다. ACCL0431에서 제기된 우려가 무엇을 의미하는지를 이 표가 정량화한다 — 다만 FTUMSTS는 측정값이 아니라 스캔한 가정이며, 그 값을 결정할 실험(파종성 병변에서 백금 세포내 축적을 STS 유무로 측정)이 이 축의 유일한 미지수다.

통증은 보체 매개이므로 FcγR 유전형과 완전히 무관하다(388.1로 세 군 동일). 따라서 저친화 동형접합 환자는 전용량의 독성을 지불하면서 40분의 1의 살해력을 받는다. 유전형은 용량을 바꾸지 않고 치료지수를 40배 움직인다.

가상 코호트 (n = 20, 파라미터 대수정규 변동 + FcγR 유전형 + MYCN 45%):

n = 20에서 2년 EFS의 95% 신뢰구간은 각각 약 19–61%와 77–100%이다. 대조군은 ANBL0032(46%)와 겹치지만 면역요법군은 겹치지 않는다.

모델이 못 하는 것을 숨기지 않는다. 각 항목에 구조적 진단을 붙였다.

F1. 면역요법의 이득을 과대추정한다 (90% vs 관찰 66%). 대조군은 맞는데 면역요법군이 24%p 높다. 진단: 이 모델에는 면역요법 실패의 기전이 두 개뿐이다 — 항원저발현(MES) 탈출과 낮은 전달. 획득내성, ADCC 불응 아클론, HACA에 의한 노출 소실이 모두 없다. 그래서 ADCC가 재성장률을 넘기면 반드시 소멸한다. 실제 임상에서 관찰되는 "면역요법을 받고도 재발"의 절반 이상은 이 모델이 표현할 수 없는 원인이다.

F2. 통증의 시간 경과가 임상 기술과 다르다. 모델은 통증이 첫 주입 후 28시간에 최고치의 절반, 69시간에 최고치에 도달하고 그 뒤 완만히 감쇠한다고 예측한다 (일별 0.72 → 2.29 → 2.53 → 2.49 → 2.46). 임상에서는 첫 주입 때가 가장 심하다고 기술된다. 진단: 이 모델의 유일한 감쇠 기전은 보체 소모(CPL 0.85 → 0.35)이고, 그것은 첫날을 최고점으로 만들 만큼 빠르지 않다. 통각 감작(wind-up)과 예기 통증 성분이 모델에 없다.

F3. 주입 시간이 통증에 전혀 영향을 주지 않는다 — 임상 관행과 모순. 0.75시간과 24시간 주입의 통증 AUC가 388.2 대 388.2, 최고치가 2.53 대 2.53으로 동일하다. 신경 구획이 약 2시간에 평형에 이르고 CDC가 이미 포화이기 때문이다. 그런데 실제로는 장시간 주입(dinutuximab beta)과 단시간 주입(naxitamab)의 내성 프로파일이 다르다고 보고된다. 진단이자 이 모델의 가장 유용한 산출물: 만약 주입 속도가 임상적으로 정말 중요하다면, 셋 중 하나가 틀렸다 — (i) 신경 GD2 밀도가 가정한 0.5×10⁶/cell보다 높아 포화가 아니다, (ii) PSG_NRV가 4.0보다 낮아 평형이 느리다, (iii) 통증은 평형 점유가 아니라 보체 활성화 속도에 반응한다. 이 셋을 가르는 실험은 하나다: 통증 점수가 Cmax에 비례하는가, AUC에 비례하는가. 모델은 AUC라고 답하고 있으므로, Cmax 의존성이 관찰되면 (iii)이 맞고 이 모델의 CDC 항은 평형식이 아니라 유속식으로 바뀌어야 한다.

F4. 공고요법 강도의 효과를 재현하지 못한다 (순서까지 뒤집힘).

HR-NBL1은 BuMel이 CEM보다 우월하고(3년 EFS 50% vs 38%), ANBL0532는 tandem이 단일보다 우월하다(3년 EFS 61.6% vs 48.4%). 모델은 차이 없음을, tandem에서는 미세하게 나쁨을 낸다. 진단: 이 모델에서 재발 시점은 공고요법 깊이가 아니라 면역요법이 정하는 최저점과 재성장률이 지배한다. 최저점 차이는 2배 미만이고 그것은 재발일 16일에 불과하다. 즉 모델은 공고요법이 실제로 무엇을 성취하는지를 놓치고 있다 — 가장 그럴듯한 후보는 단일 정지 풀(TQ)로는 표현되지 않는 화학요법 내성 아클론의 근절이다. 이것을 넣지 않고 강도 효과를 파라미터로 맞추는 것은 보정이 아니라 은폐이므로 그대로 남겼다.

F5. MIBG 종양선량이 보고 중앙값보다 낮다 (10.6 Gy vs ~15–30 Gy). 25 g 병변에 대한 값이고 g당 선량은 질량과 함께 떨어지므로 방향은 맞지만, VMAXNET은 목표 선량에 맞춰 보정된 값이며 독립적인 NET 발현량 측정에 근거하지 않는다. 따라서 축 7의 담체·NET차단 효과는 비율로는 신뢰할 수 있고 절대 Gy로는 신뢰할 수 없다.

F6. 항원저발현(MES) 탈출이 거의 아무 효과가 없다. MES 분율을 0에서 0.60까지 올려도 골수 ADCC AUC는 18.365 → 18.028 (−1.8%), log kill은 1.620 → 1.615로 사실상 불변이다.

진단: 골수 팔이 문턱의 150배로 포화되어 있어 평균 밀도를 절반 이상 깎아도 구동력이 움직이지 않는다. 모델은 따라서 항원 소실은 밀도가 문턱 근처까지 떨어져야 비로소 의미가 있다 — 즉 GD2 밀도와 반응의 관계가 완만한 기울기가 아니라 계단형이어야 한다고 예측한다. 이는 검증 가능하지만, 임상에서 관찰되는 항원저발현 재발이 이 모델에서는 표현되지 않으므로 F1(면역요법 효과 과대추정)의 직접적 원인 중 하나다. 진짜 탈출은 평균 밀도의 하락이 아니라 완전 음성 아클론의 선택일 가능성이 높고, 그것은 이산적 아집단이 없는 이 모델의 구조로는 표현할 수 없다.

F7. 구현하지 않은 것들. 항약물항체(HACA)에 의한 청소율 증가(지도에는 노드로 있으나 ODE 없음), eflornithine(DFMO) 유지요법, GD2 CAR-T, 체크포인트 억제, haploidentical NK 주입, ADRN⇄MES 가역 전환의 동역학(고정 분율로만 표현), 2차 악성종양 위험, 이차 수술. 통증에 대한 모르핀은 상태변수가 아니라 주석이다.

모델의 두 구조적 결정이 가정에 얹혀 있다는 것을 분명히 한다.

1. 투과성 순서 (고형 < 골수 < 신경). 고형종양 값만 문헌 근거가 있고, 골수 ×15와 신경 ×200은 "둘 다 장벽 없는 혈관床"이라는 정성적 근거뿐이다. 결정 실험: 방사표지 항-GD2로 골수·신경·고형 병변의 %ID/g를 같은 개체에서 측정. 순서가 뒤집히면 §1–2의 결론 전부가 무너진다.
2. 통증이 보체 매개라는 것. 근거는 K322A(C1q를 없애면 통증이 준다)라는 간접 증거이며 신경-보체 직접 측정이 아니다. 결정 실험: F3의 Cmax 대 AUC 실험, 그리고 C5 억제(eculizumab 등) 병용 시 통증 감소 여부.
3. 신경 GD2 밀도 0.5×10⁶/cell와 GD2+ 신경조직 2 g. 사실상 순수 가정이며 신경 팔의 포화 여부를 이 두 숫자가 결정한다. F3·F6가 여기 걸려 있다.
4. ADCC50 = 2×10⁴, CDC50 = 5×10⁴ 분자/세포. 문턱의 순서(CDC가 더 높은 밀도를 요구)는 항체 문헌의 일반 원칙이지만 GD2에 대해 측정된 값이 아니다.
5. FTUMSTS (STS의 종양 보호). 축 9 전체가 이 미지수 위에 있다.

D1. 점유율 기반 PD 식이 산술적으로 불가능했다. 처음 구현은 ADCC ∝ 점유율, CDC ∝ 점유율²이었다. 손으로 계산해 보니 g당 항원 13.3 nmol에 대해 투과성이 하루 1.6×10⁻³ nmol만 전달하므로 점유율은 영구히 10⁻³ 수준이고, 그 식으로는 ADCC가 어떤 용량에서도 0이다. 모델 전체를 세포당 결합 IgG 수로 재정식화했다. 이것이 모델의 중심 주장이 된 계기다.

D2. 결합 항체가 죽은 세포와 함께 사라지지 않았다. BNDT에 세포 소멸 항이 없어서 부담이 줄어들 때 세포당 결합 IgG가 발산했다 — 부담 1,400개 세포에서 BPC가 6.9×10⁵/cell(항원 자체의 17%)에 도달해 ADCC가 자기강화되었다. 세포 손실 비율만큼 결합 항체를 제거하는 항 min(g,0)·BNDT를 추가했다.

D3. 부담이 0에 가까워지면 종양 항체 부분계가 특이점이 되어 적분기가 멈췄다. PS_T, 간질부피, 항원량이 모두 세포수에 비례하므로 셋이 함께 0으로 간다. 세포 1개(NEXT = 1e-9)의 소멸 하한을 도입했다.

D4. 딱딱한 소멸 컷오프와 min(gT,0)이 우변을 비매끄럽게 만들어 코호트의 10명 중 1명에서 LSODA가 수렴 실패했다 (Repeated convergence failures). 매끄러운 등가물로 교체했다 — 성장에는 Hill-1 스위치 N/(N+NEXT), 최솟값에는 min(x,0) ≈ ½(x − √(x²+ε)). 이 교체 후 결과는 보존되었다(재발일 528/896 동일).

D5. MIBG의 NET Vmax가 3,400배 컸다. 주입한 MIBG 질량 전부가 종양에 갇혀 종양선량이 2×10⁶ Gy로 나왔다. 더 나쁜 것은, 그 상태에서는 흡수가 운반체가 아니라 질량으로 제한되므로 담체 경쟁 효과 자체가 사라져 NCA와 담체첨가 ×100의 차이가 1.66배로만 보였다. Vmax를 보고된 종양선량에 맞춰 보정하니 그 차이가 2.5배(10.6 vs 4.2 Gy)로 드러났다. 즉 틀린 파라미터가 정성적 결론까지 지우고 있었다.

D6. ALK 억제제 PK가 mg을 µmol로 취급했다. 자유약물 농도가 100배 낮게 나와(0.005 µM) 모든 억제가 1% 미만이었다. Crizotinib 280 mg/m² BID는 497 µmol/회이며 겉보기 청소율은 성인 ~100 L/h(20 kg 알로메트리로 722 L/d)다. 수정 후 자유약물 최저농도 0.119 µM로 보고값과 일치했고 축 8의 결론이 성립했다.

D7. Dosing 스케줄 조회가 O(n) 선형탐색이어서 우변 평가마다 반복되었다. 900일 프로토콜 1회가 약 30초였다. 상태별 계단함수로 사전컴파일해 1초 미만으로 줄였다.

46 ODE, 단위: 일 · 10⁹ cells · nmol/nM · µmol/µM · MBq · Gy · 10⁹/L

네 종양 풀은 네 가지 약물감수성을 가진다 — 이것이 투여 순서를 강제한다:

MASS를 별도 상태로 둔 이유: ¹³¹I는 붕괴하지만 담체 분자는 붕괴하지 않으므로 혈중 비방사능이 시간에 따라 변한다. 이 항이 없으면 담체 경쟁을 표현할 수 없다.

source("nb_mrgsolve_model.R")

# 표준 COG 고위험 요법 대 isotretinoin 단독
a <- nb_run(e = nb_regimen(immuno = FALSE), end = 1200)
b <- nb_run(e = nb_regimen(immuno = TRUE),  end = 1200)
nb_relapse(a); nb_relapse(b)

# 9개의 축
nb_scen_dose()      # 두 Fc 팔의 용량-반응 기하
nb_scen_perm()      # 투과성 대 용량
nb_scen_k322a()     # Fc 돌연변이
nb_scen_burden()    # 왜 MRD 치료제인가
nb_scen_cytokine()  # IL-2 실패, GM-CSF 성공
nb_scen_retinoid()  # 자가유도 · 생체이용률 · 스케줄
nb_scen_mibg()      # 담체 경쟁과 선량계측
nb_scen_alk()       # 유리분율
nb_scen_sts()       # 귀 대 종양

# 가상 코호트 EFS
co <- nb_cohort(200)
mean(nb_efs(co, immuno = TRUE) > 730)

Shiny 대시보드는 9개 탭으로 같은 축들을 대화형으로 제공한다: ① 환자·요법 ② 약물동태 ③ 두 Fc 팔 ④ 전달 장벽 ⑤ 종양 부담·PD ⑥ 임상 엔드포인트 ⑦ 시나리오 비교 ⑧ MIBG 선량 ⑨ 가상 코호트(EFS)

shiny::runApp("nb_shiny_app.R")

이 모델은 연구·교육 목적입니다. 임상 진료, 투약 결정, 프로토콜 설계에 사용해서는 안 됩니다. 파라미터 중 상당수는 문헌 기반이 아니라 가정이며, §5에 그 목록과 각각을 반증할 측정을 명시했습니다. §4의 실패 목록은 모델이 재현하지 못하는 임상 사실들이며, 그중 F1·F4는 이 모델을 예후 예측에 사용할 수 없게 만드는 수준의 한계입니다.

This model is for research and educational purposes only and must not be used for clinical care, dosing decisions, or protocol design. Many parameters are assumptions rather than measured values (§5, with the falsifying measurement named for each), and §4 lists clinical facts the model fails to reproduce — F1 and F4 in particular rule out any prognostic use.

참고문헌 79편: nb_references.md