Male Hypogonadism · MHG — 시상하부-뇌하수체-생식샘(HPG) 축, Vermeulen 결합 평형, 고환내 테스토스테론, 적혈구 생성, 골, 체성분을 하나의 기계론적 모델로 묶은 정량적 시스템 약리학(QSP) 모델.

⚠️ 교육 및 연구 목적 전용. 임상 의사결정, 처방, 규제 제출에 사용하지 마십시오.

측정하는 값과 작용하는 값이 다르고, 그 사이의 지도는 비선형이다.

임상에서 재는 것은 총 테스토스테론(TT)이지만 실제로 수용체에 닿는 것은 유리 테스토스테론(FT)이다. 둘 사이는 SHBG가 지배하는 질량작용 평형이고, SHBG 결합은 포화한다. 그래서 FT는 TT의 볼록함수다 (SHBG 35 nmol/L, 알부민 4.3 g/dL):

유리 분율이 총 T와 함께 올라간다. 이 한 줄에서 아래 세 가지가 따라 나오고, 모델의 분석 함수들은 각각을 산문이 아니라 숫자로 출력한다.

단일 총 T 역치(300 ng/dL)는 단일 유리 T 역치(65 pg/mL)가 아니다. MHG_diagnostic_frame() 출력:

같은 유리 T 역치가 총 T 기준으로는 237 → 635 ng/dL, 2.7배 움직인다. 어느 쪽이 성선기능저하인지를 결정하는 것이 생식샘이 아니라 결합 단백질인 구간이 존재한다는 뜻이다. 방향도 양쪽이다 — 비만/인슐린 저항성 남성(낮은 SHBG)은 과잉진단되고, 고령 남성(높은 SHBG)은 과소진단된다. MHG_shbg_paradox()가 두 환자를 나란히 시뮬레이션한다.

Jensen 부등식에 따라 E[FT(TT)] ≥ FT(E[TT]) 이므로, 평균 총 T가 같아도 첨두-저점 진폭이 큰 요법이 시간평균 유리 T를 더 많이 전달한다. 이 모델은 원래 그 볼록성이 볼록한 적혈구 반응과 합성되어 근주 대 경피 적혈구증가증 격차(약 3배)를 설명하리라는 가설로 만들어졌다. 모델을 돌려보니 그렇지 않았다.

MHG_convexity_decomposition()이 실제로 출력하는 산술:

즉 문헌의 근주-경피 격차는 대부분 용량 차이이고, 나머지는 판정 규칙이 만든다. (b)는 이 모델이 표현하려던 가설을 스스로 반증한 지점이며, 튜닝으로 지우지 않고 그대로 출력한다.

노출된 가정: EC50_HEPC = 300 pg/mL(정상 유리 T 50-210보다 높게)는 보정값이며 측정값이 아니다. MHG_hepcidin_sensitivity()가 이 값을 150에서 600까지 움직였을 때 위 결론이 얼마나 살아남는지 표로 출력한다.

고환내 테스토스테론(ITT)은 혈청의 약 35-100배(약 700 nmol/L)이며, 정자형성은 ITT가 정상의 약 20-30% 아래로 떨어지면 정지한다. 외인성 테스토스테론은 혈청 T를 정상화하면서 LH를 끄고 ITT를 몇 퍼센트로 붕괴시킨다.

MHG_ITT_collapse()가 두 값을 같은 표에 넣어 해리를 보여준다. 혈청 T가 정상인데 ITT가 한 자릿수인 행들이 곧 "호르몬을 대체하면서 환자를 불임으로 만드는" 요법이다. LHCGR 신호를 남겨두는 요법(hCG 병용, 클로미펜)만이 ITT를 역치 위로 유지한다. 대체(replacement)와 회복(restoration)은 다른 개입이다.

MHG_finkelstein()이 NEJM 2013 설계(GnRH 작용제 배경 + 단계적 T 겔 ± 아나스트로졸)를 재현한다. 제지방량과 근력은 T를 따라가지만 체지방은 E2를 따라간다. 그래서 여성유방증을 막으려고 아로마타제를 억제하는 것은 공짜가 아니다 — MHG_aromatase_cost()가 그 대가를 요추 해면골 vBMD로 환산해서 청구한다.

22개 클러스터:

지도에서 분홍색 노트(⚑)는 모델의 정량적 핵심 주장이며, 각각 R 모델의 분석 함수 하나에 대응한다.

source("mhg_mrgsolve_model.R")
MHG_run_all()                      # 11개 분석 함수 전부 실행

d <- MHG_scenario_im_q2wk()        # 근주 시피온산 200 mg q2wk
MHG_plot_overview(d)
MHG_plot_waveforms()               # 제형별 파형 비교

모델을 실제로 돌려 얻은 값이며, 각 원인별로 임상에서 기대되는 검사 패턴을 재현한다.

setwd("male-hypogonadism"); shiny::runApp("mhg_shiny_app.R")

① 환자 프로파일 · ② 결합 평형(SHBG 노모그램) · ③ 진단 역치의 프레임 의존성 · ④ PK 파형 · ⑤ 적혈구증가증 볼록성 원장 · ⑥ 고환내 T·생식능 · ⑦ 골·체성분 · ⑧ 바이오마커 · ⑨ 시나리오 비교 · ⑩ 임상시험 대조표

사이드바에서 6개 환자 유형, 12개 요법(최대 3개 동시 비교), 나이·SHBG·인슐린 저항성·지방량, 그리고 EC50_HEPC 가정 자체를 직접 움직여 볼 수 있다.

정직한 QSP 모델은 자신이 틀리는 지점을 명시해야 한다. 가장 중요한 항목:

TRAVERSE 골절 하위연구 (NEJM 2024): 임상 골절 3.50% vs 2.46%, HR 1.43. 테스토스테론을 준 쪽에서 골절이 더 많았다. 모델은 T-Trials의 요추 해면골 vBMD 상승(발표 +7.5%, 모델 +5.7~+7.7%)을 재현하도록 보정되어 있으므로, 구조상 골절 증가를 예측할 수 없다. 이것은 파라미터 조정으로 고칠 문제가 아니라 BMD를 골절의 대리지표로 삼는 가정 자체의 실패이며, MHG_trial_ledger()가 이를 숨기지 않고 출력한다.

덧붙여, 모델이 그 BMD 상승을 만들어내는 기전 자체가 이 경고를 강화한다. 상승분의 상당 부분은 새 뼈가 아니라 리모델링 공간(remodelling space)의 회복이다 — 성선기능저하 상태의 높은 골교체가 만들어 놓은, 아직 메워지지 않은 흡수와(cavity)가 안드로겐 회복으로 골교체가 느려지면서 채워지는 것이다(항흡수제 초기 BMD 상승과 같은 기전). 밀도계가 기록하는 이득이 곧 강도의 이득이라는 보장은 없다.

그 밖에: TRAVERSE MACE(결정론적 모델에 사건 과정 없음), LH 박동성(평균 농도로 단순화), SHBG 알로스테릭 결합(Vermeulen 단순 모델 채택), 개체간 변이(AR CAG 반복 등 미구현). 전체 목록은 mhg_references.md 부록 참조.

# 지도 렌더링
dot -Tsvg mhg_qsp_model.dot -o mhg_qsp_model.svg
dot -Tpng -Gdpi=150 mhg_qsp_model.dot -o mhg_qsp_model.png

# 모델 실행
Rscript -e 'source("mhg_mrgsolve_model.R"); MHG_run_all()'

필요 패키지: mrgsolve, shiny. 지도 렌더링에는 Graphviz.

면책 조항 — 본 모델은 공개 문헌과 임상시험 데이터를 바탕으로 구성된 교육·연구용 QSP 모델입니다. 독립적으로 검증·인증되지 않았으며 실제 임상 의사결정에 사용해서는 안 됩니다.