Congenital generalised (CGL) · acquired generalised (AGL) · familial partial (FPLD) · acquired partial (APL)
| 산출물 | 파일 |
|---|---|
| 기계론적 지도 (192 노드 · 290 엣지 · 22 클러스터) | lipo_qsp_model.dot · SVG · PNG |
| mrgsolve 모델 (53 ODE · 28 시나리오 · 7개 반증 검정) | lipo_mrgsolve_model.R |
| Shiny 대시보드 (12 탭) | lipo_shiny_app.R |
| 검증 실행 결과 (mrgsolve 2.0.1 실제 실행 로그) | lipo_validation_output.txt |
| 참고문헌 (PMID 121건, 전수 검증) | lipo_references.md |
지방조직은 서로 무관한 두 가지 일을 하나의 조직으로 수행한다.
- (a) 기계적 완충기(buffer) — 큰 중성지방 유입을 낮은 열역학적 비용으로 에스터화하여 보관할 수 있는 유일한 구획
- (b) 내분비 기관(endocrine organ) — 그 완충기의 크기를 시상하부에 보고하는 렙틴 신호의 원천
지방이상증은 하나의 병변(지방세포 질량/기능 소실)이지만, 그 결과는 서로 독립적인 두 개의 결손이다.
용량 결손 (capacity deficit) : J_ov = max(0, J_in − ΣJ_st,i − OX)
신호 결손 (signal deficit) : DEF = 1 − S(L), S(L) = L²/(L² + 4²)
그리고 신호 결손은 과식을 통해 J_in을 올려버린다. 즉 두 결손은 더해지지 않고 곱해진다. 이 저장소의 다른 모델들과 달리, 이 모델에서 약물은 "적응증"으로 분류되지 않고 두 결손 중 어느 항에 들어가는가로 분류된다.
| 약물 | 건드리는 항 |
|---|---|
| 메트렐렙틴 | 신호 S → (그리고 그 결과로) J_in |
| 피오글리타존 (PPARγ) | 용량 C_cap — 단, 전지방세포 기질이 남아 있을 때만 |
| 볼라네소르센(APOC3) · 에비나쿠맙(ANGPTL3) · 페노피브레이트 · 오메가-3 | 어느 것도 아님 — 넘침의 부산물인 혈장 TG만 제거 |
| 인슐린 · 메트포르민 · SGLT2i | 혈당만 |
| 초저지방식 | J_in을 직접 |
이 모델에는 "메트렐렙틴은 전신형에서 더 잘 듣는다"는 파라미터가 없다.
포화하는 전달함수 S(L) 하나만 있고, 총 유효 렙틴에 그대로 적용된다.
S가 포화하므로 동일 용량은 모든 환자에서 동일한 수용체 점유율을 만들지만,
달성 가능한 S의 변화량은 1 − S(L_baseline) 즉 환자의 속성으로 상한이 정해진다.
실제 실행 결과 (inference1_dose_vs_deficit()):
| 시나리오 | 기저 렙틴 | 결손 | 24h 점유율 | 24h 신호 | EC50 초과 시간 | ΔHbA1c | ΔTG | ΔHFF |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CGL + 0.06 mg/kg | 0.64 | 0.975 | 0.695 | 0.867 | 100% | −2.40 | −70.8% | −86.0% |
| FPLD 저렙틴 + 0.06 | 5.40 | 0.354 | 0.761 | 0.895 | 100% | −0.37 | −15.9% | −17.3% |
| FPLD 정상렙틴 + 0.06 | 7.36 | 0.228 | 0.782 | 0.899 | 100% | −0.20 | −5.2% | −5.6% |
| FPLD 정상렙틴 + 0.13 (증량) | 7.36 | 0.228 | 0.855 | 0.906 | 100% | −0.22 | −5.4% | −5.8% |
점유율은 위로 갈수록 커지는데 효과는 12배 작아진다. 표적 결합은 네 팔 모두 하루 100%다. 용량을 두 배로 올려 점유율을 0.78 → 0.86으로 올려도 HbA1c는 −0.20 → −0.22로 움직이지 않는다. 제약은 용량이 아니라 결손이다.
- 하나의 병변, 두 개의 결손 — 위 표. 약물은 들어가는 항으로 분류된다.
- 혈장 TG는 캐스케이드의 5단계일 뿐, 질병이 아니다 — 넘침은 간 → 근육 → 혈장 → 췌장 → 심장 → 신장으로 고정된 순서로 분배된다. 따라서 혈장 TG만 제거하는 약은 간지방과 HbA1c를 거의 움직이지 못해야 한다. 이것은 가정이 아니라 예측이며 시나리오 15/16이 그 검정이다.
- 섬유화만 비가역적이다 — 다른 모든 상태는 구동인자를 제거하면 되돌아온다(시나리오 10). FIB의 회귀 속도는 형성 속도의 1/67이므로, 조기 시작은 회복의 속도가 아니라 천장을 바꾼다.
- 어디에도 양성 피드백 이중안정성(bistability)을 주장하지 않는다 — 철회 시나리오를 일부러 포함시켜 그 주장을 확인할 수 있게 했다. 스테아토시스 → 인슐린저항성 → 지방신생 고리는 존재하지만 이득(gain)은 1보다 작다(개발 중 이 고리의 이득을 너무 높게 잡아 간지방 68%가 나왔고, 그래서 계수를 낮췄다).
표현형은 범주형 스위치가 아니다. 각 구획의 용량 천장(FC1/FC2/FCV), 확장 여력(PREAD), 분비계수(LEPKM)만 지정하고, 렙틴·간지방·TG·HbA1c는 12년 번인(burn-in)을 돌려 얻은 출력이다. 손으로 초기값을 적어 넣으면 표현형이 "유도"가 아니라 "주장"이 되기 때문이다.
실행 결과 (baseline_table(), 각 표현형을 자신의 정상상태까지 돌린 값):
| 표현형 | 지방(kg) | 용량(kg) | 렙틴 | 결손 | 섭취 | J_in | J_ov | HFF% | TG | 혈당 | HbA1c | 인슐린 | IR | ALT | FIB |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 건강 대조 | 14.38 | 20.0 | 11.31 | 0.118 | 1895 | 157 | 27 | 4.5 | 116 | 99 | 5.43 | 10.9 | 1.41 | 22 | 0.00 |
| CGL (AGPAT2/BSCL2) | 0.62 | 0.64 | 0.64 | 0.975 | 2762 | 121 | 74 | 24.2 | 1060 | 185 | 8.73 | 78.8 | 8.64 | 90 | 3.08 |
| AGL (Lawrence) | 1.32 | 1.45 | 1.12 | 0.928 | 2608 | 115 | 68 | 14.5 | 850 | 169 | 8.10 | 53.4 | 6.32 | 55 | 2.36 |
| FPLD2 저렙틴 | 8.62 | 11.04 | 5.40 | 0.354 | 2087 | 121 | 39 | 5.9 | 234 | 119 | 6.17 | 22.3 | 2.80 | 27 | 0.00 |
| FPLD2 정상렙틴 | 10.97 | 14.54 | 7.36 | 0.228 | 1985 | 132 | 33 | 5.4 | 174 | 112 | 5.93 | 17.4 | 2.25 | 25 | 0.00 |
| APL (Barraquer-Simons) | 9.74 | 13.35 | 7.83 | 0.207 | 1968 | 129 | 33 | 3.6 | 139 | 106 | 5.67 | 13.5 | 1.76 | 20 | 0.00 |
| PLIN1 FPLD4 (기저 지방분해↑) | 7.08 | 10.25 | 4.66 | 0.424 | 2143 | 133 | 43 | 7.9 | 336 | 128 | 6.53 | 28.5 | 3.52 | 33 | 0.08 |
| 선천 렙틴 결핍(대조) | 28.63 | 32.0 | 0.63 | 0.976 | 2591 | 186 | 50 | 9.0 | 153 | 141 | 7.04 | 38.3 | 4.59 | 37 | 0.65 |
| 단순 비만(대조) | 29.84 | 36.6 | 23.94 | 0.095 | 2294 | 215 | 30 | 9.7 | 138 | 117 | 6.09 | 20.5 | 2.61 | 39 | 1.05 |
두 개의 대조 표현형이 질병 표현형만큼 중요하다.
- 선천 렙틴 결핍 — 지방량은 많고 신호는 0 → 순수 신호결손 팔
- 단순 비만 — 지방량은 많고 신호도 높음(전달함수가 위에서 포화 + SOCS3 브레이크) → 순수 용량초과 팔
이 두 대조군이 있기 때문에 "두 결손이 실제로 분리 가능하다"는 주장이 검증 가능해진다. 그리고 같은 포화가 위에서 접근되는 것이 비만에서 렙틴이 듣지 않는 이유다.
| # | 주장 | 검정 방식 | 결과 |
|---|---|---|---|
| 1 | 효과 = 점유율 × 결손 | 동일 mg/kg를 두 표현형에, 그리고 고렙틴 PL에서 증량 | 확인. 점유율 0.695→0.855로 올라가는데 ΔHbA1c는 −2.40→−0.22 |
| 2 | 렙틴에 섭취-비의존적 성분이 있다 | 섭취를 미치료 값으로 고정(pair-feeding) | 확인, 단 부분적. 간지방 효과의 57%, HbA1c 효과의 **35%**가 생존 (ΔHFF −48.6%, ΔHbA1c −0.83, ΔTG −19%) |
| 3 | 혈장 TG는 5단계 표지자다 | APOC3 ASO로 TG만 제거 | 확인. TG −80%, 간지방 −0.0% (HFF/TG 비 0.000 vs 메트렐렙틴 1.185) |
| 4 | PPARγ는 전지방세포 기질을 요구한다 | 동일 노출(1290 ng/mL)을 CGL과 FPLD에 | 확인. 용량 0.64→0.64 vs 11.0→12.1, ΔHbA1c −0.02 vs −0.26 |
| 5 | J_in을 같은 만큼 깎은 식이는 간지방에서 약을 재현해야 한다 | 식이 지방분율을 적정(uniroot) 해 J_in을 정확히 일치 | 확인. J_in 84.8 vs 84.7 → ΔHFF −86% vs −81%, 그러나 ΔHbA1c −2.40 vs −1.53. 차이가 곧 렙틴 신호 (약 팔 S=0.502 vs 식이 팔 S=0.018 — 식이 팔은 지방이 더 줄어 신호를 잃는다) |
| 6 | 섬유화만 비가역적이므로 시작 시점은 천장을 바꾼다 | 1년차 시작 vs 10년차 시작, 20년 추적 | 확인. y20 간지방·HbA1c는 동일(3.4%, 5.84)인데 FIB 1.11 vs 1.89, eGFR 65.9 vs 44.6 |
| 7 | 중화항체는 노출을 유지한 채 효과만 없앤다 | NEUT 스위치, 철회 팔과 대조 | 확인. y9 렙틴 검사값 4.2 (정상 팔 4.0과 구별 불가)인데 유효 유리 렙틴 0.79 vs 4.03, HbA1c 8.13 vs 5.84. 순응도 문제와 똑같이 보인다 |
| 시나리오 | 시작 후 TG>1000 일수 | 누적 위험도 |
|---|---|---|
| CGL 미치료 | 3647 (전 기간) | 4.600 |
| + 메트렐렙틴 | 49 | 0.404 |
| + 볼라네소르센 | 11 | 0.107 |
| + 둘 다 | 4 | 0.008 |
| + 페노피브레이트/오메가-3 | 9 | 0.429 |
볼라네소르센은 간지방을 하나도 못 움직이면서 이 종점에서는 메트렐렙틴을 이긴다. "어떤 종점을 볼 것인가"가 "어떤 약이 더 좋은가"를 결정한다는 뜻이다.
| 표현형 | n | 평균 ΔHbA1c | 반응자(ΔHbA1c ≤ −1.0%) |
|---|---|---|---|
| CGL | 200 | −2.01 | 81.2% |
| FPLD2 저렙틴 | 200 | −0.42 | 11.0% |
| FPLD2 정상렙틴 | 200 | −0.21 | 4.0% |
첫 초안에서는 렙틴이 간 VLDL 분비를 직접 억제하도록 썼다(문헌에 관찰된 사실이므로).
그 구조는 섭취 고정(pair-fed) 조건에서 간지방이 71% 악화된다고 예측했다.
당연하다 — 기질 전달이 그대로인데 가장 큰 간 처분 경로를 억제하면 풀은 커질 수밖에 없다.
관찰되는 방향은 그 반대이므로, 메트렐렙틴에서 보이는 VLDL 분비 감소는 간 중성지방 풀이
줄어든 결과여야 한다 (기질 구동 VLDL, Adiels). 그래서 직접 억제항을 제거하고
(KLVLDL = 0, 코드에 남겨 두어 검정 가능하게 함) 렙틴의 직접 간 작용을
지방산 산화↑ · SREBP-1c/지방신생↓ 로만 남겼다. 이 수정 후 검정 2가 −71%에서
+57% 생존으로 뒤집혔고, Brown 2018(PMID 29723161)의 인체 데이터와 부합한다.
파라미터를 맞추려고 결과를 고친 것이 아니라, 구조를 고쳤더니 결과가 따라왔다.
같은 이유로 $ODE에는 다음 두 수정 흔적이 주석으로 남아 있다.
- 재순환되는 NEFA 유속을 완충기 수지의 양쪽에 넣지 않으면 무익회로(futile cycle)가 "무료 저장용량"처럼 보인다 (첫 실행에서 지방구획이 텅 비었던 원인).
- 저장 유속을 인슐린 민감도로만 게이팅하면 잔여 구획이 비어버린다. 실제로는 지방세포가 4–5배 높은 인슐린 농도를 보므로 작용 = 농도 × 민감도로 써야 하고, 그러면 부분지방이상증의 비대한 지방세포가 재현된다. → 신호가 아니라 용량이 제약이라는 주장이 이 한 줄에서 나온다.
$TABLE이$ODE와 다른 게이팅으로 넘침을 재계산하고 있어서, 보고된 J_ov가 실제 미분방정식을 구동한 값과 달랐다(현재는 두 곳의 저장 유속이 정확히 일치하며, 검증 로그에서JST == JREL로 확인 가능 — 구획 평형의 내부 정합성 검사).
| 항목 | 모델 | 문헌 | 비고 |
|---|---|---|---|
| FPLD2 간지방분율 | 5.9% | 10–18% (PMID 28199729 등) | 과소예측. 부분형에서 간지방을 올리는 항은 내장 지방분해의 문맥 전달(FHVIS)과 피하지방 경쟁항(KFLIVA)뿐이며, 둘을 더 올리면 CGL이 40%를 넘어간다. 단일 미하엘리스 처분 곡선으로 정상 3%·부분형 14%·전신형 28%를 동시에 맞출 수 없다 |
| FPLD2 HbA1c | 6.17% | 7.5–8.5% | 위와 같은 원인(간지방↓ → IR↓). FPLD2의 임상 스펙트럼은 IGT부터 명백한 당뇨까지 넓고, 이 표현형은 중등도 사례에 해당 |
| 건강인 간지방분율 | 4.5% | 2–4% | 약간 과대 |
| CGL 혈장 TG | 1060 mg/dL | 500–3000+ | 범위 내이나 중앙값보다 높은 편 |
| 메트렐렙틴 ΔTG (CGL) | −70.8% | −40 ~ −60% | 다소 강함 |
| 메트렐렙틴 ΔHFF (CGL) | −86.0% | −30 ~ −50% (코호트) / −86% (PMID 12021250) | Petersen의 직접 측정치와는 일치, 코호트 평균보다는 강함 |
| ANGPTL3 차단의 간지방 | +소폭 상승 | 임상에서 관찰되지 않음 | KEVVLDL은 이 파일에서 가장 제약이 약한 계수이며 0.05로 낮춰 두었다. ANGPTL3 기능소실 인체에서 과다 스테아토시스가 없다는 점과 모델이 아직 완전히 일치하지 않음 |
(struct) 표시가 붙은 파라미터는 관계의 존재는 문헌에 있으나 계수는 맞춰지지 않은 값이다
(예: 넘침의 췌장 분배 분율, 단백뇨의 인슐린 기울기).
# 모델 + 시나리오
setwd("lipodystrophy-syndromes")
source("lipo_mrgsolve_model.R")
baseline_table() # 9개 표현형을 각자의 정상상태까지
summarise_all(run_all()) # 28개 시나리오
inference1_dose_vs_deficit() # 점유율 × 결손
inference2_pairfed() # 섭취 고정
inference3_decoupling() # TG / 간지방 해리
inference4_substrate() # PPARγ 기질 의존성
inference5_diet_equivalence() # J_in 일치 식이 (적정)
inference6_window() # 치료 창
inference7_ada() # 중화항체
pancreatitis_burden() # 임계 초과 시간
responder_rates(n = 200) # 개체간 변이 → 반응률
# 대시보드 (12 탭)
shiny::runApp("lipo_shiny_app.R")# 지도 재렌더링
dot -Tsvg lipo_qsp_model.dot -o lipo_qsp_model.svg
dot -Tpng -Gdpi=150 lipo_qsp_model.dot -o lipo_qsp_model.png전체 검증 로그(mrgsolve 2.0.1에서 실제 실행): lipo_validation_output.txt
53 ODE 구획 (시간 단위 = 일; 4시간 반감기와 20년 섬유화 궤적이 같은 계에 존재)
- 약물 PK/PD (23): 메트렐렙틴 3구획 + 중화항체 역가 · 피오글리타존 · 볼라네소르센 3구획 + APOC3 간접반응 · 페노피브레이트 · 에비나쿠맙 + ANGPTL3 · 오메가-3 · 메트포르민 · 외인성 인슐린 · GLP-1 RA · SGLT2i
- 렙틴 축과 섭취 (4): 내인성 렙틴 · SOCS3 브레이크 · 지연 신호 · 섭취 상태
- 지방 구획과 용량 (5): 대퇴둔부 · 상부체간/안면 · 내장 · 용량 승수 · 적응 산화
- 넘침이 채우는 이소성 풀 (5): 간 · 근육 · 췌도 · 심근 · 신장
- 혈장 지질 (3): TG · NEFA · 아디포넥틴
- 혈당 축 (5): IR 지연상태 · 혈당 · 인슐린 · 베타세포 · HbA1c
- 장기 손상 (8): ALT · 간 염증 · 섬유화 · 단백뇨 · eGFR · 안드로겐 지수 · TG 임계 초과 누적시간 · 췌장염 누적위험
28개 시나리오 — 모든 주장에 대응하는 짝지은 대조군이 있다. 7/8/9는 동일 mg/kg와 증량, 13/14는 동일 피오글리타존 노출과 다른 기질, 6/11은 동일 용량과 중화항체, 12/12b는 섭취 고정 쌍, 23a/23b는 시작 시점만 다르다.
192 노드 · 290 엣지 · 22 클러스터의 지도는 클러스터 22에 7개 구조적 추론과 그 반증 방법을 명시해 두었고, 모델 실행 결과에 맞추어 노드 텍스트를 갱신했다(예: 고용량 인슐린 노드는 "간지방 상승"이 아니라 실제 결과인 "HbA1c −1.4%, 간지방·TG 불변"으로 적혀 있다).
lipo_references.md — PMID 121건 전수 검증.
모든 식별자를 NCBI E-utilities로 조회해 PubMed가 반환한 제목·제1저자·저널·연도를 기재했다.
초안 작성 시 기억에 의존해 적은 식별자 8건 중 4건이 전혀 무관한 논문(헤르페스바이러스
dihydrofolate reductase, 연관분석 소프트웨어 등)을 가리켰고, 추측으로 고치지 않고 삭제했다.
주석 2건은 모델과 문헌이 불일치하는 지점을 기록한다.
교육 및 연구 목적의 QSP 모델이다. 공개 문헌을 바탕으로 구성했으나 독립적으로 검증·인증되지 않았으며, 임상 의사결정·처방·규제 제출에 사용해서는 안 된다. 파라미터는 설명을 위한 근사치이며 실제 환자 데이터에 대한 적합·검증이 별도로 필요하다.