MAPK 경로 변이를 가진 골수 수지상세포 전구체가 잘못된 곳에 자리 잡으면서 시작되는 염증성 골수 신생물 — LCH의 정량적 시스템 약리학(QSP) 모델입니다. 변이 전구세포 저장고, ERK가 구동하는 세네센스 분비체, 골 파괴, 시상하부-뇌하수체와 소뇌의 비가역 손상, 그리고 베무라페닙·다브라페닙+트라메티닙·빈블라스틴/프레드니솔론·클라드리빈+ 시타라빈의 PK/PD를 하나의 미분방정식계로 묶었습니다.
| 파일 | 내용 |
|---|---|
lch_qsp_model.dot |
기계론적 지도 소스 (20개 클러스터, 213개 노드, 309개 엣지) |
lch_qsp_model.svg / lch_qsp_model.png |
렌더링된 지도 (Graphviz dot, PNG 150 dpi) |
lch_mrgsolve_model.R |
mrgsolve 모델 — 62개 ODE, 5개 표현형, 12개 시나리오 |
lch_python_twin.py |
의존성 없는 Python 트윈 (RK4) + 51개 정량 검증 통과 |
lch_shiny_app.R |
Shiny 대시보드 — 11개 탭 (반증 패널 포함) |
lch_references.md |
PubMed 실재 검증 문헌 136편 |
python3 lch_python_twin.py # 51/51 checks passed
Rscript -e 'shiny::runApp("lch_shiny_app.R")'교과서적 LCH 모델은 "클론이 증식하고 약이 죽인다"입니다. 그 그림 하나로는 문헌이 동시에 요구하는 여섯 가지를 만족시킬 수 없습니다.
| # | 문헌이 요구하는 사실 |
|---|---|
| i | 같은 BRAF V600E가 한 아이에서는 저절로 낫는 두개골 병변, 다른 아이에서는 치명적 위험장기 질환이 된다 |
| ii | 병변의 Ki-67은 5–10%에 불과한데 임상 양상은 염증 폭풍이다 (PMID 9588881) |
| iii | MAPK 억제제는 며칠 안에 임상 반응을 만드는데 혈중 BRAF V600E cfDNA는 좀처럼 사라지지 않는다 (PMID 30718231, PMID 34383272) |
| iv | 중단하면 75% 이상이 수주–수개월 내 재활성화된다 (PMID 31513482, PMID 28667012) |
| v | 표적세포가 거의 분열하지 않는데도 클라드리빈이 듣는다 |
| vi | 중추성 요붕증과 신경변성은 비가역이며, 질환이 얼마나 심했는지보다 얼마나 오래 활성이었는지와 상관된다 (PMID 16047354, PMID 15049016) |
그래서 세 가지 구조적 선택을 했고, 각각에 kill switch를 달아 반증 가능하게 두었습니다.
변이 전구세포 풀은 하나입니다. 표현형을 구분하는 것은 기원기술자(origin
descriptors) 뿐입니다 — FSR(드라이버가 발생한 분화단계의 자기재생능),
PRECM0(그 크기), 그리고 seeding 파티션 THB/THS/THR/THP/THC/THL.
병변 동역학 상수(KPROL·KDL·KIMM·KDP·KSR·LMAX·KSEED·KDC)는
표현형 사이에서 단 하나도 다르지 않습니다.
| 표현형 | FSR | PRECM0 | θ(위험장기) | θ(뇌하수체) |
|---|---|---|---|---|
| SS-b 단일계통 골 | 0.10 | 0.020 | 0.04 | 0.06 |
| MS RO-negative | 0.72 | 0.12 | 0.06 | 0.14 |
| MS RO-positive | 1.00 | 0.45 | 0.34 | 0.08 |
| CNS-risk + 뇌하수체 | 0.85 | 0.25 | 0.10 | 0.30 |
| 성인 폐 LCH | 0.24 | 0.06 | 0.02 | 0.02 |
이 구조는 Berres 2014(PMID 25646268)와 Xiao 2020(PMID 32750121)의 "변이가 발생한 분화단계가 질환 범위를 결정한다"를 그대로 방정식으로 옮긴 것입니다.
반증: SS-b 표현형에 MS RO+ 기원기술자만 넣으면 — 어떤 속도상수도 건드리지 않고 — 위험장기 부하가 0.000 → 0.051로 켜집니다.
KPROL = 0.022/일은 최소 면역청소율 KDL + KIMM·(1−TREGMAX) = 0.0288/일 아래로
일부러 두었습니다. 따라서 어떤 병변도 국소 분열만으로는 자립할 수 없고, 전구세포
풀로부터 계속 공급받아야 합니다. 이것이 낮은 Ki-67의 정량적 내용입니다.
MAPK 억제제는 CCND(증식) · BCL(생존신호) · SASP(분비 프로그램)만 낮추고
살상항이 전혀 없습니다(SL_MAPKI_KILL = 0). 뉴클레오사이드 유사체·빈블라스틴·
글루코코르티코이드에만 살상항이 있습니다. 그래서 다음이 가정이 아니라 결과로 나옵니다:
KILL_LES = E_ARAC·PFN + E_VBL·PFN + E_CLAD + EGR_KILL + SL_MAPKI_KILL·(IBRAF+IMEK)
└── S기 의존 └── 비분열세포에도 작용 (2-CdA) └── 0에 고정
| 검증된 결과 | 값 |
|---|---|
| 1주차 DAS 하락 vs 병변 질량 하락 | −30% vs −17% (분비체가 먼저) |
| 임상반응/질량감소 비 (MAPKi vs 2-CdA/Ara-C) | 1.65 vs 0.80 |
| MAPKi 12개월 후 cfDNA | 0.282 → 0.014 (검출한계 0.005 초과 = 여전히 검출됨) |
| MAPKi 12개월 후 저장고 | 기저의 92% 잔존 |
| 같은 기간 2-CdA/Ara-C 후 | cfDNA 검출한계 미달, 저장고 소멸 |
| 중단 후 DAS | 0.08 → 8.75 (재발) |
플래토를 만드는 두 개의 보조 기전:
FN_APO = 0.25— 골수 니치는 ERK와 무관한 생존신호를 공급하므로, BCL2A1 상실은 병변 세포를 저장고 세포보다 훨씬 강하게 자멸로 몰아넣습니다. 그래서 저장고는 사라지지 않고 플래토를 만듭니다.PNICHE = 0.003— 자기재생이 붕괴하는 최소 클론 크기(확률적 클론 소멸의 결정론적 대용물). MAPK 억제는 여기에 도달하지 못하고, 2-CdA/Ara-C 6주기는 도달하지만 3주기는 못 합니다.
여기서 나온 예측: 용량 강도는 기울기가 아니라 문턱을 가집니다 — d500 저장고가 3주기에서 2.2531, 6주기에서 0.000000.
반증: SL_MAPKI_KILL = 0.25로 두면 중단 후 재발이 사라집니다(비 108.7 → 0.0) —
문헌 (iv)와 정면 모순.
AVPN(AVP 분비 뉴런) · ANTPIT · NEUR(소뇌/뇌교 뉴런) · BILF · LUNGC는 모두
단조 감소/증가하며 회복항이 없습니다. AVPN < 0.15에서 중추성 요붕증,
NEUR < 0.70에서 임상적 신경변성을 선언합니다.
dAVPN/dt = −KAVP·(LPIT/LREF)·√(IL1B/IL1B0)·AVPN (양수가 될 수 없음)
dNEUR/dt = −KND·[(LCNS/LREF) + W_CDI_ND·1{CDI}·(LCNS/LREF + 0.15)]·NEUR
같은 환자, 치료 시작 시점만 바꾼 두 시나리오(S9 vs S9b):
| 14일에 치료 | 180일 지연 | |
|---|---|---|
| AVP 뉴런 풀 (d730) | 0.872 | 0.001 |
| 중추성 요붕증 | 없음 | 영구 |
| 뉴런 풀 | 0.962 | 0.211 |
활성 질환 일수 TTET |
14일 | 185일 |
그리고 모델은 교차점을 계산합니다. "느리지만 깊은" 세포독성 요법이 "빠르지만 얕은" 세포정지성 요법에 CNS 엔드포인트에서 지는가? 현재 보정값에서는 둘 다 진단 시점에 시작하면 교차가 없습니다(깊은 쪽 AVPN 0.929 vs 빠른 쪽 0.878). 교차는 세포독성 요법을 15일 지연했을 때 처음 나타납니다. 모델은 이 경계를 가정하지 않고 계산합니다.
| 블록 | 구획 수 | 구획 |
|---|---|---|
| 약물 PK | 22 | 베무라페닙(2구획+자가유도) · 다브라페닙(+활성대사체) · 트라메티닙(2구획) · 코비메티닙 · 빈블라스틴(2구획) · 프레드니솔론 · 시타라빈(+세포내 ara-CTP) · 클라드리빈(+세포내 Cd-ATP) · 6-MP/MTX 유지 |
| 신호전달 | 5 | ERK CCND BCL SASP GRE |
| 세포 풀 | 10 | PRECM(골수 저장고) CIRC LBONE LSKIN LRO LPIT LCNS LLUNG TREG OCL |
| 분비체 | 6 | IL1B TNFA IL6 OSM MMP9 RANKL |
| 바이오마커 | 4 | CFDNA SCD163 CRP FERR |
| 비가역 장기 풀 | 6 | AVPN ANTPIT NEUR BILF LUNGC BVOL |
| 골수억제 (Friberg) | 4 | PROL TR1 TR2 ANC |
| 표적치료 독성 | 2 | SKTOX(역설 활성화) LVEF |
| 엔드포인트 누적 | 3 | AUCERK TTET CUMDAS |
시간 단위는 일(day), 농도는 mg/L, 병변 부하는 burden unit(1 unit ≈ 10⁹ LCH 세포). 모든 PK 파라미터는 70 kg 기준값이며 체중에 allometric 보정(CL^0.75, V^1.0)됩니다 — 이것이 없으면 12 kg 영아의 베무라페닙 20 mg/kg/일 정상상태가 관측치(20–60 mg/L)의 1/4로 예측됩니다.
GENO = 2(MAP2K1/ARAF/드라이버 음성)에서는 BRAF 억제 항이 0이 되고, 대신 CRAF 이량체
전달활성화로 역설적 MAPK 활성화가 켜집니다. MEK 억제제는 하류에 있으므로 두 경우
모두를 억제합니다.
| 검증된 결과 | 값 |
|---|---|
| MAP2K1 구동 질환에 BRAF 억제제 | DAS 3.54 → 8.42 (무반응, 진행) |
| 같은 유전형에 MEK 억제제 | d90 DAS 4.22 vs 8.42 |
| MEK 억제제 추가 시 역설성 피부독성 | SKTOX 1.83 → 0.54 |
| # | 시나리오 | 요지 |
|---|---|---|
| S1 | SS-b 관찰 | 자기재생능 없는 기원 → 자연 소실, 골 병변 형성 후 재골화 |
| S2 | MS RO− LCH-III 빈블라스틴/프레드니솔론 12개월 | 표준 1차 요법 |
| S3 | MS RO+ 6주 무반응 → 2-CdA/Ara-C 구제 | 6주 반응이 예후를 가르는 구조 |
| S4 | MS RO+ 2-CdA/Ara-C 6주기 선행 | 저장고 소멸 → 지속 완화 |
| S5 | 베무라페닙 지속 | 빠른 반응, cfDNA 플래토 |
| S6 | 베무라페닙 12개월 후 중단 | 재발 + 새로운 영구 손상 |
| S7 | 다브라페닙 + 트라메티닙 지속 | 더 깊은 pERK 억제, 역설 억제 |
| S8 | MAPKi 8주 브리지 → 2-CdA/Ara-C 통합 → 전면 중단 | 정지성으로 벌고 살상성으로 굳히기 |
| S9 / S9b | CNS-risk 병변, 치료 180일 지연 vs 14일 | 구조적 선택 ③의 직접 대비 |
| S10 / S10b | 성인 폐 LCH, 흡연 지속 vs 3개월 시점 금연 | 결절은 낫고 낭성 변화는 남는다 |
2년(폐 LCH는 3년) 시점 요약:
| 시나리오 | DAS | cfDNA | AVPN | NEUR | CDI | ND | TTET(일) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| S1 관찰 | 0.00 | 0.00 | 0.999 | 1.000 | 0 | 0 | 0 |
| S2 LCH-III | 0.00 | 0.00 | 0.952 | 0.985 | 0 | 0 | 0 |
| S3 1차실패→구제 | 0.00 | 0.00 | 0.987 | 0.993 | 0 | 0 | 0 |
| S4 2-CdA/Ara-C 선행 | 0.00 | 0.00 | 0.986 | 0.988 | 0 | 0 | 1 |
| S5 베무라페닙 지속 | 0.02 | 0.00 | 0.969 | 0.981 | 0 | 0 | 4 |
| S6 베무라페닙 중단 | 8.75 | 0.93 | 0.004 | 0.270 | 1 | 1 | 316 |
| S7 다브라페닙+트라메티닙 | 0.00 | 0.00 | 0.979 | 0.988 | 0 | 0 | 2 |
| S8 브리지→통합 | 0.00 | 0.00 | 0.976 | 0.986 | 0 | 0 | 4 |
| S9 진단 6개월 지연 | 0.00 | 0.00 | 0.001 | 0.211 | 1 | 1 | 185 |
| S9b 14일에 치료 | 0.00 | 0.00 | 0.872 | 0.962 | 0 | 0 | 14 |
| S10 폐 LCH 금연 | 1.23 | 0.05 | 0.963 | 0.975 | 0 | 0 | 140 |
| S10b 폐 LCH 흡연지속 | 4.52 | 0.26 | 0.819 | 0.923 | 0 | 0 | 1083 |
S6과 S9의 대비가 이 모델의 요점입니다 — 질환을 통제하는 것만으로는 부족하고, 언제 통제했는지가 남는 손상을 결정합니다. S6에서는 중단 후 재발이 새로운 영구 손상을 만들어 냅니다(AVPN 0.004, ND 발생).
lch_python_twin.py는 mrgsolve 모델과 동일한 우변·동일한 파라미터 블록을 순수
Python(RK4, numpy 불필요)으로 재구현하고 51개 정량 검증을 수행합니다.
51 / 51 checks passed
포함 항목:
- PK 타당성 — 소아 베무라페닙 Css 22.3 mg/L, 트라메티닙 저점 9.4 ng/mL, 자가유도로 노출 감소, 병용 시 pERK 15.3% vs 단독 18.6%
- 자연사 — SS-b는 자연 소실하고 재골화하며 요붕증이 없음, MS RO+는 위험장기 부하가 증가하고 요붕증·담관 섬유화가 발생
- 구조적 선택 ①②③ 전부와 각각의 kill switch
- 약력학적 구분 — 클라드리빈 살상은 세포주기에 gate되지 않음, CNS 침투 제한으로 CNS 병변이 전신 병변보다 덜 반응(d30에 기저의 CNS 0.62 vs 위험장기 0.10 잔존)
- 독성 — 2-CdA/Ara-C에서 4등급 호중구감소(nadir 0.05 × 10⁹/L)와 다음 주기 전 회복, 빈블라스틴/프레드니솔론은 훨씬 경미(nadir 2.52), MEK 억제제 LVEF 최저 54.8%
- 수치 위생 — 2년 시뮬레이션에서 음수 상태 없음, 적분 스텝 절반으로 DAS 변화 < 10⁻⁷
- 현재 보정값에서 세포독성 요법이 MAPK 억제제보다 느리지 않습니다(DAS 통제까지 5.5일 vs 21.0일). 따라서 둘을 동시에 시작하면 CNS 엔드포인트 교차가 없습니다. 교차는 세포독성 요법을 15일 이상 지연했을 때만 나타납니다. 모델은 이 경계를 계산하며, 가정하지 않습니다.
IL17ON으로 켜고 끌 수 있는 IL-17A/수지상세포 융합 경로는 문헌상 논쟁 중입니다 (PMID 18157139 vs 반론). 기본값은 켜져 있으나 끄면 골파괴세포 출력이 감소하는 것으로 그 기여가 국한됨을 확인할 수 있습니다.PNICHE(클론 소멸 문턱)는 확률적 소멸을 결정론적으로 대치한 것입니다. 실제로는 잔존 클론 크기에 따른 재발 확률이며, 문턱이 아니라 분포입니다.- 병변 부하 단위(burden unit)는 임의 척도입니다. cfDNA도 실제 VAF(%)가 아니라 모델
내부 신호이며, 임상 해석은 검출한계(
CF_LOD) 대비 상대값으로만 하십시오. - 면역 청소(
KIMM)와 Treg 확장은 전신 총 부하로 구동되는 단일 항입니다. 장기별 국소 면역 미세환경 차이는 표현하지 않습니다. - 방사선치료, 국소 스테로이드 주입, 데노수맙, PD-1 차단, HSCT는 지도에는 있으나 ODE로는 구현하지 않았습니다.
136편 전부 NCBI E-utilities로 PMID 실재 및 제목 일치를 확인했습니다 —
lch_references.md.
핵심 근거:
- 클론 기원 Willman 1994 (PMID 8008029) · Badalian-Very 2010 (PMID 20519626)
- 기원세포 분화단계 Berres 2014 (PMID 25646268) · Xiao 2020 (PMID 32750121)
- 세네센스 분비체 Bigenwald 2021 (PMID 33958797)
- 병변 내 포획 Hogstad 2018 (PMID 29263218)
- 낮은 증식분획 Brabencova 1998 (PMID 9588881)
- 80% pERK 억제 문턱 Bollag 2010 (PMID 20823850)
- MAPKi 반응과 잔존 클론 Donadieu 2019 (PMID 31513482) · Eckstein 2019 (PMID 30718231)
- 중단 후 재발 Cohen Aubart 2017 (PMID 28667012)
- 구제 요법 Donadieu 2015 (PMID 26194764)
- 영구 후유증 Grois 2006 (PMID 16047354) · Haupt 2004 (PMID 15049016)
- 신경변성 기전 Wilk 2023 (PMID 38091952) · Vicario 2025 (PMID 40081365)
교육 및 연구 목적의 계산 모델입니다. 임상 진료 지침이 아니며, 환자 개별 치료 결정에 사용해서는 안 됩니다. 파라미터는 공개 문헌에서 도출한 대표값이며 개별 환자 데이터로 보정된 것이 아닙니다.