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lambert-eaton-syndrome

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lambert-eaton-syndrome

README.md

Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS) QSP Model

분류: 자가면역 신경근육질환 (Autoimmune Neuromuscular Disease)
약어: LEMS
모델 버전: v1.0 | 2026-06-27

질환 개요 (Disease Overview)

**람베르트-이튼 근무력증후군 (Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome)**은 전시냅스 신경근육 접합부(NMJ)의 P/Q형 전압개폐칼슘채널(VGCC)을 표적으로 하는 자가항체에 의해 유발되는 희귀 자가면역 질환입니다.

핵심 병태생리

SCLC 종양 발현 VGCC
        ↓  (분자 모방, molecular mimicry)
  항VGCC IgG 자가항체 생성
        ↓  (P/Q형 VGCC 차단 및 내재화)
  전시냅스 Ca²⁺ 유입 감소
        ↓
  ACh 소포 융합 및 방출 감소
        ↓
  종판전위(EPP) 진폭 감소 → 안전계수(Safety Factor) < 1
        ↓
  근육 활동전위 불발 → 근력 저하 / CMAP 감소

주요 임상 특징

특징 설명
근위부 하지 근력 저하 상지보다 하지 우세
무반사/반사저하 건반사 감소 또는 소실
자율신경 기능 이상 구강건조, 변비, 발기부전, 기립저혈압
촉진 현상 (Facilitation) 단기 운동 후 근력 및 CMAP 일시적 개선
항VGCC 항체 P/Q형 VGCC에 대한 자가항체 양성 (>85%)

역학 (Epidemiology)

  • 유병률: 약 3.4/100만 명
  • 약 50-60%: 소세포폐암(SCLC) 동반 (부종양 LEMS)
  • 나머지: 비종양성 자가면역 LEMS
  • HLA-B8, DR3 연관 (비종양성 LEMS)

기계론적 지도 (Mechanistic Map)

LEMS QSP 기계론적 지도

클릭하면 벡터 형식(SVG)의 고해상도 맵이 열립니다.

포함된 서브그래프 (12개 클러스터, 100+ 노드)

클러스터 내용
SCLC 종양 종양 성장, VGCC 항원 발현, 부종양 기전
종양학 치료 항암화학요법, 면역항암제, 방사선치료
면역계 활성화 DC, CD4+ Th2, Tfh, 배중심 반응, B세포, 형질세포
VGCC 자가항체 항체 동태, FcRn 재순환, 보체 활성화
전시냅스 말단 SNARE 복합체, ACh 소포 풀, Ca²⁺ 동태, 촉진
NMJ/후시냅스 nAChR, EPP, 안전계수, 근육 AP, 수축
자율신경계 교감/부교감 VGCC 차단 → 자율신경 기능이상
아미파리딘 PK 2구획 PK (흡수, 중앙, 말초)
면역억제제 PK 프레드니솔론, 아자티오프린, MMF PK
아미파리딘 PD K⁺ 채널 차단 → AP 연장 → Ca²⁺ 유입 증가
면역억제 PD GR 활성화, NF-κB 억제, B세포 억제
임상 엔드포인트 CMAP, QMG 점수, MRC, 촉진비, 안전계수

mrgsolve ODE 모델 (lems_mrgsolve_model.R)

모델 구획 (15개 ODE 구획)

CMT: A_gut, A_central, A_periph          # 아미파리딘 PK (2-구획)
     P_gut, P_central, P_periph          # 프레드니솔론 PK (2-구획)
     Ab_VGCC                             # 항VGCC 항체 동태
     VGCC_free                           # VGCC 기능적 분율
     RRP                                 # ACh 즉시방출 소포 풀
     EPP_amp                             # 종판전위 진폭
     CMAP                                # CMAP 진폭
     QMG                                 # QMG 점수
     Bcell                               # B세포 동태
     Tumor                               # SCLC 종양 크기
     Facil                               # 촉진 상태 변수

주요 방정식 요약

방정식 설명
VGCC_free' = k_recov×(1-f) - k_block×Ab×f 항체 의존성 VGCC 차단
Ab_VGCC' = kin×Bcell×(1-Imax_pred) - kout×Ab 항체 생성/소거
ACh_release ∝ Ca_pre^Hill_Ca Ca²⁺ 의존성 소포 방출 (Hill 방정식)
CMAP = f(EPP/EPP_thresh) 안전계수 기반 CMAP
K_block = Emax×C^n/(EC50^n + C^n) 아미파리딘 PD (Emax 모델)

치료 시나리오 (6개)

  1. 자연경과 (무치료): 항VGCC 항체 고수준 → CMAP 지속 감소
  2. 아미파리딘 단독요법 (15 mg TID): 빠른 CMAP 개선 (1-2일 내)
  3. 프레드니솔론 단독 (40 mg/일): 느린 항체 감소, 장기적 CMAP 개선
  4. 병합요법 (아미파리딘 + 프레드니솔론): 조기+장기 효과 결합
  5. 혈장교환 + 아미파리딘: 빠른 항체 제거 후 아미파리딘으로 유지
  6. 부종양 LEMS — 항암 + 아미파리딘: 종양 축소 → 항원 감소 → 항체 감소

Shiny 앱 (lems_shiny_app.R)

탭 구성 (7개 탭)

탭 주요 기능
환자 프로파일 항VGCC 항체 초기값, 부종양 여부, PE 세션 수 설정
약물 PK 아미파리딘/프레드니솔론 PK 프로파일, K⁺ 채널 차단 Emax 곡선
VGCC & 항체 항체 동태, VGCC 기능 상태, 항체-CMAP 산점도
NMJ / CMAP CMAP 시계열, 안전계수, EPP 진폭
임상 엔드포인트 QMG 점수, 촉진 현상, 임상 반응 요약표
시나리오 비교 6개 치료 시나리오 동시 비교 시각화
바이오마커 항체-CMAP 관계, 용량-반응, B세포 동태, 바이오마커 요약표

실행 방법

library(shiny)
library(mrgsolve)
library(dplyr)
library(ggplot2)
library(plotly)
library(DT)
library(shinydashboard)

shiny::runApp("lems_shiny_app.R")

파라미터 보정 (Parameter Calibration)

파라미터 값 참고문헌
아미파리딘 Ka 0.693 h⁻¹ (Tmax ~1h) Haroldsen et al. (2015)
아미파리딘 CL 18.0 L/h Oh et al. (2009)
아미파리딘 EC50 (K⁺ 차단) 120 ng/mL Sanders et al. (2018)
IgG 반감기 ~14일 (kout=0.05 h⁻¹) FcRn 모델 표준값
VGCC 차단 속도 0.001 L/pmol/h Nagel et al. (1988)
EPP 안전계수 역치 1.0 (EPP/threshold) Wood & Slater (2001)
CMAP (정상) 5.0 mV 표준 전기진단 범위
QMG 최대 39점 LEMS 임상시험 척도

파일 목록 (File Index)

파일 설명
lems_qsp_model.dot Graphviz 기계론적 지도 소스 (12 클러스터, 100+ 노드)
lems_qsp_model.svg 벡터 형식 기계론적 지도
lems_qsp_model.png 래스터 형식 기계론적 지도 (150 dpi)
lems_mrgsolve_model.R mrgsolve ODE PK/PD 모델 (15구획, 6 시나리오)
lems_shiny_app.R Shiny 인터랙티브 대시보드 (7탭)
lems_references.md 참고문헌 (56개 PubMed 링크)
README.md 이 파일

약어 목록 (Abbreviations)

약어 설명
LEMS Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome
VGCC Voltage-Gated Calcium Channel
SCLC Small Cell Lung Cancer
NMJ Neuromuscular Junction
CMAP Compound Muscle Action Potential
EPP Endplate Potential
DAP Diaminopyridine (3,4-DAP = amifampridine)
QMG Quantitative Myasthenia Gravis score
RRP Readily Releasable Pool (ACh vesicles)
PK/PD Pharmacokinetics/Pharmacodynamics
PE Plasma Exchange
IVIG Intravenous Immunoglobulin
GR Glucocorticoid Receptor
FcRn Neonatal Fc Receptor
RNS Repetitive Nerve Stimulation

모델 생성: Claude Code Routine (CCR) | 날짜: 2026-06-27