주의: 이 저장소에는 이미 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA) 모델이 있습니다. 같은 곰팡이지만 정반대의 병입니다. ABPA는 면역이 과잉 반응해서 생기는 Th2 과민증이고, IPA는 면역이 없어서 생기는 조직 침습입니다. ABPA에서 스테로이드는 치료제이고, IPA에서 스테로이드는 원인입니다.

아졸은 성장항에 곱해지고, 호중구와 폴리엔만이 제거항에 더해진다. 이 하나의 산술적 비대칭이 침습성 아스페르길루스증 약물치료학의 거의 전부를 설명한다.

   dB/dt  =  k_grow · (1 − I_azole) · B   −   (k_host · N_eff + k_cidal) · B
             └──── 트리아졸이 작용하는 곳 ────┘      └── 호중구와 폴리엔이 ──┘
                                                       작용하는 곳

트리아졸은 에르고스테롤을 고갈시켜 균사 신장을 늦춘다. 균사를 용해하지는 않는다. 그래서 트리아졸은 제거항에 결코 등장하지 않는다. 결과:

• I_azole의 최대값 Imax는 구조적으로 1보다 작다 (모델에서 0.955).
• 따라서 호중구가 없고(N_eff = 0) 폴리엔도 없으면 dB/dt ≥ k_grow·(1 − Imax)·B > 0 이 항상 성립한다.
• 즉 아졸 단독으로는 호중구가 없는 숙주의 균 부하를 감소시킬 수 없다. 느리게 만들 수 있을 뿐이다.

이 하한을 숫자로 계산하면 (모델 파라미터, 계산은 ipa_reference_model.py §C):

마지막 줄이 이 병의 임상을 지배한다. 아졸은 골수가 돌아올 때까지의 다리이고, 필요한 것은 정상 호중구가 아니라 최대 기능의 1.3%다. 그 1.3%가 도착하지 않으면 아졸은 어떤 용량으로도 실패한다.

감염 없이 약만 투여해 정상상태(12–13일차) 노출을 계산했습니다.

동일한 mg/kg 용량에서 유전형만으로 AUC24가 25.0 → 133.8, 즉 5.4배 벌어집니다. 체중기반 용량계산은 이 분산을 전혀 건드리지 못합니다. 이것이 보리코나졸에 TDM이 필요한 이유이고, TDM이 평균 노출을 올리는 장치가 아니라 분산을 줄이는 장치인 이유입니다.

CYP2C19 경로는 포화(Michaelis–Menten)하고 CYP3A4/FMO3 경로만 선형입니다.

4 → 8 mg/kg로 용량을 2배 올리면 노출은 3.04배가 됩니다. 보리코나졸의 치료 범위가 좁은 이유는 PD 곡선이 급하기 때문이 아니라 PK가 비선형이기 때문입니다. 이것은 모델의 결론이 아니라 모델에 넣은 구조(포화 대사)의 직접적 산술 결과이며, Purkins 2002가 보고한 초비례성과 같은 방향입니다.

균 접종 0일, 치료 3일 시작(별도 표기 없으면), 12주 관찰. logB = log10 균사 부하(CFUe), PERF = 최저 병소 관류 지수.

읽어야 할 세 줄:

• S03 (아졸 + 지속적 호중구감소): 부하가 14일차에 10^5.71까지 내려갔다가 42일차에 다시 10^7.54로 올라갑니다. 약을 계속 주고 있는데 균이 자랍니다. 이것이 위의 성장 하한이 그래프로 나타난 모습입니다. 아졸은 실패하지 않았고, 아졸이 할 수 있는 일을 정확히 했을 뿐입니다.
• S09 vs S10 (L-AmB 3 vs 10 mg/kg): 고용량이 더 나쁩니다 (11.7% vs 16.5%). 부하는 양쪽 다 완전히 제거되므로 효능에서 얻을 것이 없고, 신독성만 추가됩니다. AmBiLoad 시험이 실제로 관찰한 결과와 같은 방향입니다.
• S06 (PM 유전형): 고정용량 PM은 27.7%로 NM의 15.5%보다 나쁩니다. 부하는 똑같이 0으로 갑니다 — 차이는 전부 독성입니다 (§6 참조).

보리코나졸 NM, 호중구 회복 14일. 치료 시작일만 바꿉니다.

1–5일차는 완만한 기울기(12.7 → 29.7%)이고, 5 → 6일 하루가 66.3 퍼센트포인트를 움직입니다. 앞선 4일 전체가 17.0 포인트인 것과 비교하면, 이것은 용량-반응이 아니라 문턱입니다.

이 문턱의 위치는 파라미터 의존적이므로 "6일"이라는 숫자를 임상에 옮기지 마십시오. 옮길 수 있는 것은 모양입니다: 조기 진단의 가치는 선형이 아니고, 어떤 날을 넘기면 같은 약이 갑자기 듣지 않습니다. 이것이 흉부 CT halo sign을 쫓아 선제치료를 하는 전략이 왜 사망률을 절반으로 줄이는지에 대한 모델의 설명이며, 동시에 반증 가능한 예측입니다.

지도(§클러스터 7)는 주황색 양성 되먹임 고리를 그립니다. 균사가 혈관을 파괴하고, 그 혈관이 균사를 죽일 약을 배달한다 — 그러니 늦은 치료가 실패하는 이유는 약이 도달하지 못해서일 것이다. 이것이 제 가설이었습니다.

확인 방법은 지우는 것입니다. DELIV_FLOOR = 1로 두면 병소가 얼마나 혈전으로 막혔든 약은 ELF 농도 그대로 균사에 도달합니다.

첫 실패 시작일: 되먹임 있음 6일, 삭제 6일. 절벽이 전혀 움직이지 않습니다.

가설은 틀렸습니다. 치료 지연의 문턱은 전달(delivery) 문제가 아니라, 성장률 억제제가 인수받는 시점의 균 부하가 그 약이 골수 복귀까지 버틸 수 있는 크기를 넘었는지의 문제입니다. 혈관침습 고리는 모델 안에서 실재하며 관류·산소화· 사망 위험을 움직이지만, 절벽의 기전은 아닙니다. 지도와 R 모델의 머리말에서 해당 주장을 삭제했습니다 (지도 클러스터 7의 제목과 DELIV → BIFURC 엣지는 이제 "ablated: no effect"로 표시됩니다).

12주 사망률 %, 같은 가상 환자.

임상시험이 등록하는 환자(골수가 2주 내에 돌아오는 환자)에서 약제 선택의 전체 폭은 3.9–6.7 포인트이고, 같은 약에서 골수가 만드는 폭은 89.0 포인트입니다. 비열등성 시험이 왜 비열등성만 보여주는지에 대한 모델의 설명입니다.

그리고 마지막 줄이 이 모델의 가장 검증 가능한 예측입니다: 골수가 돌아오지 않는 환자에서만 폴리엔이 아졸과 갈라집니다 (43.2% vs 97–99%). 이유는 §0의 산술 그대로입니다 — 폴리엔은 제거항에 들어가고 아졸은 들어가지 않기 때문입니다. 아졸과 폴리엔을 비교한 시험들이 이 하위군을 충분히 등록하지 못했다면, 모델은 그 시험들이 실제로 존재하는 차이를 놓쳤다고 주장합니다.

모델은 GM 방출을 부하에 비례시키지 않고 유량에 비례시킵니다:

GM 생성 = k_growth · (성장 유량) + k_lysis · (사멸 유량)

성장 중인 균사가 GM을 흘리고, 죽는 균사가 남은 GM을 쏟습니다. 서 있는 균사 덩어리 자체는 GM을 만들지 않습니다. 지속적 호중구감소 숙주(GM을 실제로 재는 집단)에서의 결과:

세 가지 결과가 나옵니다.

1. 무치료 환자의 GM이 떨어집니다. 10일차 2.14 → 14일차 0.22. 부하는 내려간 것이 아니라 수용 한계에 도달했습니다 (10.46 → 10.48). 성장 유량이 0이 되었으므로 GM 생성이 멈춘 것입니다. 떨어지는 GM은 치료된 감염이 아닙니다.
2. 14일차 순위가 뒤집힙니다. 아니둘라풍긴 GM 1.09(부하 10.20)가 무치료 GM 0.22(부하 10.48)보다 높습니다. 더 높은 GM이 더 낮은 부하에 속합니다.
3. 보리코나졸에서 GM은 한 번도 0.5를 넘지 않는데 부하는 10^5.7입니다 — GM 음성인 살아 있는 감염. Marr 2005가 보고한 "곰팡이 활성 약제 사용 시 GM 민감도 저하"의 모델 버전이며, 여기서는 그것이 가정이 아니라 GM을 유량에 쓴 결과로 유도됩니다.

보리코나졸, 호중구 회복 d14, MIC 0.5.

• UM에서 TDM 증량이 사는 것: 2.2 포인트. 노출을 2.5배 올렸는데 효능에서 얻는 것이 이만큼입니다. 이미 효능 곡선의 평평한 구간에 있기 때문입니다.
• PM에서 TDM 감량이 사는 것: 11.5 포인트. 그리고 그 11.5는 전부 독성에서 옵니다 — ALT 255 → 31, 신경효과 AUC 929 → 2.4. 부하는 양쪽 다 0입니다.

즉 TDM은 비대칭적으로 유용합니다. 과소노출 쪽에서는 약간, 과다노출 쪽에서는 5배 더. CYP2C19 유전형 검사를 미리 하면 어느 쪽으로 틀릴지 알 수 있고, 그것이 CPIC가 권고하는 이유입니다.

보리코나졸, 호중구 회복 d14. fAUC24 = 20.1 mg·h/L (유리분율 0.42 적용).

MIC 0.125에서 1까지는 사실상 평평합니다(19.6 → 22.3%). 절벽은 MIC 2와 4 사이, fAUC/MIC 10과 5 사이에 있습니다. EUCAST 보리코나졸 임상 절단점(감수성 ≤1 mg/L)보다 한두 배 높은 곳입니다 — 모델이 절단점을 약간 관대하게 예측한다는 뜻이고, 이것을 성공이 아니라 근사 실패로 기록해 둡니다.

k_mut = 2×10⁻⁸/복제로 in-host 내성 선택을 켜 두었습니다. 6주 후 내성 아집단 비율:

어떤 팔에서도 6주 안에 내성이 임상적으로 의미 있는 비율에 도달하지 않습니다. 도달할 조건은 하나뿐입니다: 아졸 압력 하에서 균이 계속 복제해야 하고, 그것은 호중구가 돌아오지 않는 환자에서만 일어납니다. 그마저 3.4×10⁻⁷에 그칩니다.

모델의 결론: in-host 선택은 너무 느려서 임상에서 관찰되는 아졸 내성의 주된 경로가 될 수 없습니다. 농업용 아졸 살균제에서 유래한 TR34/L98H·TR46/Y121F 환경형 균주를 처음부터 흡입하는 경로가 지배적이라는 역학 관찰(Verweij, Snelders, Chowdhary, Meis)과 일치하며, 모델은 그것을 가정한 것이 아니라 in-host 경로를 켜 두고 그것이 부족함을 보인 것입니다.

그리고 S13–S14가 그 임상적 대가입니다: MIC 8 균주에 보리코나졸은 88.8%, 10일차에 L-AmB로 바꿔도 88.2% — 전환이 늦으면 전환의 값이 없습니다.

아졸은 항진균제이기 전에 CYP3A4 억제제입니다.

보고된 값(보리코나졸 약 3배, 이사부코나졸 약 1.4배)과 같은 크기이며, 1/3 감량이 목표 농도를 회복시킨다는 것이 이식 병동의 실제 관행입니다.

에키노칸딘이 실패하는 것은 맞습니다(뇌 농도 0.039 mg/L). 그러나 L-AmB의 뇌 농도가 보리코나졸보다 높게 나옵니다 — 분배계수가 11배 낮은데도 혈장 농도가 20배 높기 때문입니다. 이것은 보리코나졸을 중추신경계 아스페르길루스증의 1차 약제로 두는 임상 통설을 모델이 재현하지 못한다는 뜻입니다.

빠진 기전은 알고 있습니다: 리포솜 암포테리신 B는 리포솜에 갇힌 상태로 측정되며 CSF에서 유리 약물을 내놓지 않습니다. 모델은 총 농도만 다루고 유리 분율을 뇌 구획에 적용하지 않습니다. 이것은 모델의 오류이며, 다음 개정에서 고쳐야 할 지점으로 기록합니다. 이 표를 근거로 중추신경계 아스페르길루스증의 약제 선택을 논해서는 안 됩니다.

CYP2C19 유전형·호중구 회복 시점·치료 시작일·MIC·스테로이드 노출·접종량을 분포에서 뽑아 320명을 시뮬레이션했습니다(전원 보리코나졸).

전체 예측 12주 사망률 40.8% — 관찰된 IPA 사망률 범위 안입니다.

가장 큰 것 두 개는 처방전에 쓸 수 없는 것들입니다. 3위(MIC)는 감수성 검사로 알 수 있고, 4위(유전형)는 유전형 검사와 TDM으로 좁힐 수 있습니다. PM이 가장 나쁜 유전형(54.7%)인 것은 §7에서 본 대로 독성 때문입니다 — 효능은 이미 충분한데 노출만 3배입니다.

ipa_mrgsolve_model.R(mrgsolve C++)과 ipa_reference_model.py(Python/scipy)는 같은 방정식 시트에서 서로 독립적으로 작성되었습니다. 두 구현과 회귀 테스트가 개발 중 15개의 결함을 잡았습니다. 각 결함은 파이썬 소스에서 그것이 살았던 줄에 주석으로 남겨 두었습니다.

결함 10이 가장 위험했습니다. 물리를 바꿀 수 없는 0-rate 더미 주입을 추가했더니 답이 0.34 log 바뀌었고, 허용오차를 1e-7에서 1e-11로 조여도 값이 그대로였습니다 — 수치오차가 아니라 구조적 결함이라는 증거입니다. 회귀 테스트로 고정했습니다:

REGRESSION 1: 0-rate 더미 주입은 아무것도 바꾸지 않아야 한다
  dt=0.5  plain 7.85449  null-breaks 7.85449  delta 2.09e-09
  dt=1.0  plain 7.85449  null-breaks 7.85449  delta 2.09e-09
  dt=2.0  plain 7.85449  null-breaks 7.85449  delta 2.09e-09
  dt=4.0  plain 7.85449  null-breaks 7.85449  delta 2.09e-09
REGRESSION 2: 소거 경로를 끈 상태의 용량 질량수지
  6 mg/kg × 70 kg을 2시간 주입 후 체내 총량 = 420.0000 mg (기대 420.0000)
  더미 경계를 추가해도            = 420.0000 mg

마지막 줄이 중요합니다. 세 트리아졸의 EC50 계수는 허가 용량에서 야생형 균주에 대해 등역가가 되도록 보정되었습니다. 즉 야생형·허가용량 조건에서 아졸끼리의 비교는 모델의 예측이 아니라 입력입니다. 모델이 예측하는 것은 MIC·유전형·관류·감염 부위·골수 회복 시점이 시험 집단에서 멀어질 때 그 등역가가 어떻게 깨지는지입니다.

# 지도 렌더링
dot -Tsvg ipa_qsp_model.dot -o ipa_qsp_model.svg
dot -Tpng -Gdpi=150 ipa_qsp_model.dot -o ipa_qsp_model.png

# 위의 모든 수치를 재생성 (약 30분)
python3 ipa_reference_model.py

# mrgsolve 모델 (23개 시나리오 + 9개 분석)
Rscript ipa_mrgsolve_model.R

# 대시보드
R -e 'shiny::runApp("ipa_shiny_app.R")'

• 아졸 간 비교는 입력이지 출력이 아닙니다 (§14).
• 중추신경계 약제 선택에 이 모델을 쓰지 마십시오 (§11). 리포솜 결합 약물의 유리분율을 뇌 구획에 반영하지 않았습니다.
• 에키노칸딘 단독요법은 호중구감소증 1차 치료 대조시험이 없습니다. 해당 팔(S11)은 근거 밖 외삽입니다.
• 치료 지연 문턱의 위치(6일)는 파라미터 의존적입니다. 옮길 수 있는 것은 문턱이 존재한다는 모양이지 날짜가 아닙니다.
• 결정론적 모델입니다. 1 CFU 근방의 확률적 제거는 표현되지 않으며, 성장 게이트로 분수 개체의 재성장만 막아 두었습니다.
• 호중구 회복 시 면역재구성 염증(IRIS)을 모델링하지 않았습니다. 모델은 돌아오는 호중구를 순전히 유익한 것으로 취급하는데, 흉부 CT는 늘 그렇게 보이지 않습니다(air-crescent sign).
• PERF를 사람 데이터로 보정할 수 없었습니다. 근거는 ipa_references.md 마지막 절 "문헌이 존재하지 않는 지점"에 정리해 두었습니다.

교육·연구용 QSP 모델입니다. 임상 의사결정에 사용하지 마십시오.