한 줄 요약. 이 모델은 ICP 를 "총담즙산이 몇인가"의 문제로 다루지 않습니다. 담즙산을 5종으로 분해해서 모체 6구획·태아 3구획을 통과시키고, 임상에서 쓰는 검사값은 마지막에 관측식으로 재구성합니다. 그렇게 하면 이 분야의 두 가지 역설이 주장이 아니라 산수가 됩니다 — 왜 사산 위험이 100 µmol/L 에서 갑자기 꺾이는가, 그리고 왜 총담즙산을 3분의 1 낮추는 약이 무작위 시험에서 주산기 결과를 바꾸지 못했는가.
| 산출물 | 파일 |
|---|---|
| 🗺️ 기계론적 지도 (191 노드 · 182 엣지 · 20 클러스터) | icp_qsp_model.dot · .svg · .png |
| ⚙️ mrgsolve ODE 모델 (78 ODE, 35 시나리오) | icp_mrgsolve_model.R |
| 📊 Shiny 대시보드 (10 탭) | icp_shiny_app.R |
| 📚 참고문헌 (202편, PMID 전수 조회) | icp_references.md |
| 🐍 Python RK4 참조 구현 | icp_reference_model.py · 출력 |
| 🔬 적합·절제·시험 재현 분석 | icp_calibration.py · 출력 |
임상에서 ICP 의 중증도는 총담즙산(TBA) 하나로 층화됩니다 (≥10 진단 · ≥40 중증 · ≥100 최중증). 그런데 그 숫자는 3α-수산화스테로이드 탈수소효소 효소법으로 재기 때문에, 투여한 UDCA 와 그 대사 산물인 하이오콜산까지 함께 셉니다. 그리고 정작 태아를 해치는 것은 총량이 아니라 소수성 종(LCA · DCA · CDCA)입니다.
그래서 이 모델은 CA · CDCA · DCA · LCA · UDCA 다섯 종을 따로 끌고 갑니다.
모체: 간세포 → 담즙/담낭 → 소장 → 대장 → 혈장 (+ 신배설, 6α-수산화 sink)
태아: 혈장/세포외액 ↔ 태아 간 → 태아 담즙 → 태변, + 양수
연결: 태반 ── 포화성 능동 배출 J_F2M + 양방향 확산 J_PASS
계산되는 세 개의 서로 다른 "담즙산":
| 변수 | 뜻 | 정상 임신 | 중증 ICP | 최중증 ICP |
|---|---|---|---|---|
TBA |
임상 검사값 (UDCA·HCA 포함) | 5.3 | 58.2 | 137.7 |
TBA_ENDO |
내인성 분율 | 4.1 | 55.1 | 133.7 |
FCL |
태아 소수성 부하 Σ wᵢ·C_fetal | 1.15 | 6.31 | 17.20 |
세 층화군의 유전 소인 벡터(GBSEP, GMDR3, GSULT)는 미리 정하지 않고,
문헌이 층화를 정의하는 방식 그대로 — 즉 그 벡터가 만들어내는 TBA 대역으로 —
찾았습니다.
병변은 두 개의 억제항입니다. 에스트라디올-17β-글루쿠로니드가 BSEP 를 경쟁적으로 (cis) 억제하고, 프로게스테론 설페이트가 trans-억제 및 FXR 길항을 합니다. 두 대사체의 전구체는 태반이 만들고, 태반 생성은 만삭까지 지수적으로 오르며 분만 시점에 0 이 됩니다.
그래서 다음이 파라미터 변경 없이 그대로 나옵니다:
| 시나리오 | 진단 문턱(10) 통과 | 최고 TBA | 분만 후 <10 도달 |
|---|---|---|---|
| 정상 임신 | 넘지 않음 | 5.3 | 1 일 |
| ICP <40 대역 | 34.4 주 | 15.8 | 2 일 |
| ICP 40–99 대역 | 22.1 주 | 58.2 | 4 일 |
| ICP ≥100 대역 | 20.0 주 | 137.7 | 7 일 |
| 쌍태, <40 유전형 | 26.7 주 | 43.6 | 3 일 |
경증 유전형은 34주에 처음 문턱을 넘고(제3삼분기 발현), 분만 후 2일에 정상화하며, 같은 유전형에 쌍태 인자(성호르몬 부하 ×1.55) 하나만 곱하면 발현이 8주 앞당겨지고 최고치가 2.8배가 됩니다. 쌍태 임신에서 ICP 가 훨씬 흔한 것의 기전적 읽기이고, 쌍태 중 한 태아를 선택적으로 줄이면 질환이 역전된다는 증례 보고와 같은 방향입니다.
이 모델의 중심 결과이고, 모델이 저자의 예상을 정정한 곳입니다.
지도는 "태반 수송체 포화가 문턱을 만든다"는 가설로 그려졌습니다. 그래서 같은 사산 데이터(Ovadia 2019: TBA <40 / 40–99 / ≥100 에서 0.13% / 0.28% / 3.44%)에 대해 위험함수를 어느 변수에 쓰느냐만 바꿔가며 세 번 적합해 보았습니다. 필요한 지수가 작을수록 그 변수가 이미 비선형성을 담고 있다는 뜻입니다.
| 위험함수를 쓴 변수 | <40 | 40–99 | ≥100 | 배수 | 필요 지수 |
|---|---|---|---|---|---|
| 모체 총담즙산 (검사값) | 15.8 | 58.2 | 137.7 | 8.7× | 2.95 |
| 태아 소수성 부하 FCL | 1.94 | 6.31 | 17.20 | 8.9× | 2.55 |
| 심근 부정맥 지수 ARRI | 0.011 | 0.082 | 0.414 | 36.8× | 1.55 |
태반 수송을 다 통과한 뒤에도 배수는 8.7 → 8.9 로 거의 변하지 않습니다. 수송만으로는 문턱이 설명되지 않습니다. 그런데 같은 세 임신에서 부정맥 지수는 36.8배 벌어지고, 그러면 지수 1.55 로 충분합니다.
절제 실험이 이를 확인합니다 (icp_calibration.py I 절):
| 절제 | ARRI 배수 (≥100 / <40) | 필요 지수 |
|---|---|---|
| (기준) | 36.8 | 1.55 |
| 태반 수송체 비포화 (V_P ×20) | 45.9 | 1.55 |
| 종별 확산 투과도 균일화 | 40.1 | 1.50 |
| 세포독성 가중치 균일화 | 39.2 | 1.50 |
| 코넥신-43 탈결합 크기만 축소 | 36.8 | 1.55 |
| 코넥신-43 탈결합을 선형화 | 12.7 | 2.15 |
| 칼슘 과부하항 제거 | 24.0 | 1.80 |
문턱을 파괴하는 것은 코넥신-43 탈결합의 문턱 형태입니다. 크기만 줄이면 배수는 그대로인데(Hill 함수에 상수를 곱해도 모양은 같으니까) 선형으로 바꾸면 무너집니다. 이것이 더 날카로운 주장이고, 우연히 만족시키기 더 어려운 주장입니다.
임상적으로 검증 가능한 예측: 위험은 모체 총담즙산이 아니라 태아 풀의 소수성 분율을 따라가야 합니다. 분만 시 제대혈 담즙산 종별 정량이 이를 직접 검증하며, 모체 검사값으로는 원리적으로 불가능합니다.
부수 결과로 왜 급성이고 왜 태동 감시로 잡히지 않는가도 나옵니다: 위험은 "태아 안녕도의 점진적 악화"가 아니라 심근 세포간 결합의 계단식 변화가 운반하기 때문입니다.
한편 태반 수송 포화가 하는 일은 따로 있습니다 — 태아 노출의 절대 수준을 정하고, 제대:모체 비가 경증에서 0.30 까지 내려갔다가 ≥100 대역에서 0.40 위로 다시 올라가게 만듭니다(수송체 점유율이 1을 넘는 지점).
PITCHES 무작위 시험은 UDCA 가 총담즙산을 낮추는데도 복합 주산기 엔드포인트를 바꾸지 못했습니다 (24.8% 대 27.8%, 유의하지 않음). 모델을 시험 인구 구성에 맞춰 돌리면:
| 엔드포인트 | 위약 | UDCA | 상대 변화 | 시험 보고값 |
|---|---|---|---|---|
| 총담즙산 (µmol/L) | 35.6 | 23.3 | −34.5% | 감소 |
| 태아 소수성 부하 FCL | 3.87 | 2.40 | −38.0% | 측정 불가 |
| ALT (U/L) | 124.8 | 76.0 | −39.1% | 감소 |
| 가려움 VAS (0–10) | 4.61 | 4.27 | −0.34 | −0.7 cm |
| 사산 % | 0.20 | 0.20 | −0.8% | 2건 대 1건 |
| 자연 조산 <37주 % | 9.75 | 8.77 | −10.1% | — |
| 신생아집중치료실 ≥4h % | 11.63 | 10.45 | −10.1% | — |
| 복합 % | 20.39 | 18.45 | −9.5% | 27.8 → 24.8 (−10.8%) |
복합 엔드포인트의 세 성분 중 둘은 담즙산의 함수가 아니라 재태 주수와 분만 결정의 함수입니다. 모델에서도 그렇게 되어 있습니다 (37주 미만 분만은 분만 결정이고, 신생아집중치료실 입원 확률은 GA 의 함수입니다). 사산은 위약군 복합의 0.97% 밖에 차지하지 않으므로, 사산을 완전히 없애도 복합은 0.20%p 움직입니다.
검출력으로 환산하면:
| 성분에 대해 80% 검출력을 얻는 데 필요한 군당 인원 |
|---|
| 복합 엔드포인트 — 6,262명 |
| 사산 단독 — 1천만명 초과 |
| 신생아집중치료실 단독 — 12,993명 |
604명으로는 자기 기전을 검출할 수 없었습니다. 그래서 이 결과는 개별환자자료 메타분석이 보고한 사산 신호와 모순이 아닙니다 — 두 연구는 서로 다른 것을 재고 있었습니다.
40–99 대역 임신에 각 처방을 올린 결과 (icp_calibration.py F 절):
| 처방 | TBA | ΔTBA | FCL | ΔFCL | 오토탁신 | VAS | ΔVAS | ALT | INR |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 없음 | 58.2 | — | 6.31 | — | 3.50 | 5.6 | — | 167 | 1.10 |
| UDCA 1000 mg/일 | 35.9 | −38% | 3.51 | −44% | 3.47 | 5.2 | −0.4 | 103 | 1.00 |
| UDCA 1500 mg/일 | 31.3 | −46% | 2.96 | −53% | 3.46 | 5.1 | −0.5 | 88 | 1.00 |
| 리팜피신 600 mg/일 | 44.6 | −23% | 3.48 | −45% | 1.70 | 1.0 | −4.6 | 71 | 1.28 |
| UDCA + 리팜피신 | 45.7 | −21% | 3.25 | −48% | 1.70 | 1.0 | −4.6 | 60 | 1.00 |
| 콜레스티라민 16 g/일 | 32.5 | −44% | 3.32 | −47% | 3.46 | 5.1 | −0.4 | 119 | 1.13 |
| SAMe 1000 mg/일 IV | 33.0 | −43% | 3.51 | −44% | 3.47 | 5.2 | −0.4 | 106 | 1.06 |
| IBAT 억제제 (가설) | 28.9 | −50% | 3.09 | −51% | 3.46 | 5.1 | −0.5 | 116 | 1.05 |
| 날트렉손 50 mg/일 | 58.2 | +0% | 6.31 | +0% | 3.50 | 3.7 | −1.9 | 167 | 1.10 |
| 항히스타민 12 mg/일 | 58.2 | +0% | 6.31 | +0% | 3.50 | 4.3 | −1.3 | 167 | 1.10 |
ΔFCL 열과 ΔVAS 열을 같이 읽으십시오. 담즙산 풀을 내리는 약(UDCA · 콜레스티라민 · IBAT 억제제)은 모두 가려움을 거의 그대로 두고, 가려움을 없애는 약(리팜피신)은 담즙산에서는 중위권입니다. 이런 규칙을 모델에 넣어 둔 것이 아닙니다 — 오토탁신을 프로게스테론 설페이트와 에스트라디올로 구동하고 담즙산 항은 작고 포화되게 둔 구조에서 나옵니다. 그 구조는 네 가지 관찰을 동시에 만족시키기 위해 선택했습니다:
- 혈중 오토탁신은 UDCA 로 내려가지 않고 리팜피신·비담도배액으로는 내려간다
- 가려움 정도는 총담즙산과 상관이 나쁘다
- 상당수 환자에서 가려움이 생화학 이상보다 몇 주 앞선다
- 무증상 고담즙산혈증이 존재한다
담즙산으로 가려움을 구동하는 모델은 이 중 어느 것도 재현하지 못합니다.
실무적 함의: 가려움을 일차 엔드포인트로 하는 시험은 담즙산 강하제의 순위를 매길 수 없고, 담즙산을 일차 엔드포인트로 하는 시험은 항가려움제의 순위를 매길 수 없습니다. 이것이 대략 지금 ICP 문헌의 상태입니다. UDCA 대 리팜피신을 직접 비교하는 시험(TURRIFIC)이 진행되었으므로 모델의 이 예측 — 리팜피신이 가려움에서 크게 앞서고 담즙산에서는 뒤진다 — 은 직접 검증 가능합니다.
INR 열도 봐야 합니다. 콜레스티라민과 리팜피신은 장내 담즙산 농도를 낮춰(각각
결합·풀 축소) 미셀 형성을 줄이므로 비타민 K 를 담즙산과 교환합니다. UDCA 와
IBAT 억제제는 이 대가를 치르지 않습니다. 모델은 그 교환비를 계산합니다.
ABCB4 표현형이 저절로 갈라집니다. MDR3 를 30%로 낮춘 시나리오 23 은 만삭 총담즙산이 14.3 µmol/L (거의 정상)인데 ALT 는 272 U/L 로 전 시나리오 중 최고입니다. 진단 문턱은 35.7주에야 넘습니다. 모델에 그런 규칙을 넣지 않았고, 담즙 담즙산:인지질 비가 손상을 구동하는 구조에서 나옵니다 — MDR3 결핍은 담즙산을 올리는 병이 아니라 담관측 세정력 비를 올리는 병입니다. ABCB4 변이 환자에서 GGT 가 상승하고 담즙산은 비교적 낮은 임상 양상과 같은 방향입니다.
36주 분만은 정의상 PITCHES 복합 엔드포인트를 실패합니다. 시나리오 27·28·35 (최중증, 36주 분만)의 복합 엔드포인트는 100% 입니다. 복합의 정의에 "37주 미만 분만"이 들어 있으므로, ≥100 µmol/L 에서 지침이 권하는 관리를 그대로 하면 그 임신은 자동으로 엔드포인트를 충족합니다. 즉 이 복합 엔드포인트는 권고된 치료를 실패로 계수합니다. PITCHES 가 왜 유용한 답을 주지 못했는지에 대한 4절의 산수와 같은 이야기의 다른 면입니다.
분만 결정을 문턱이 아니라 적분의 최소화로 씁니다: 기대손실 = 누적 사산 위험 +
WMORB × (신생아집중치료실 + 호흡곤란). WMORB (신생아 이환 대 사산의 효용비)는
이 모델의 유일한 판단값이며 숨기지 않고 보고합니다.
WMORB = 0.055 에서 (milli-expected-loss, 최소값 위치만 의미 있음):
| 층화 | 35주 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 최적 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| TBA <40 | 42.94 | 26.31 | 15.62 | 9.79 | 7.09 | 6.08 | 40주 |
| TBA ~26 | 43.14 | 26.58 | 15.96 | 10.22 | 7.64 | 6.76 | 40주 |
| TBA 40–99 | 44.16 | 27.90 | 17.69 | 12.46 | 10.51 | 10.43 | 40주 |
| TBA ≥100 | 59.24 | 47.01 | 41.58 | 41.87 | 46.13 | 52.94 | 37주 |
| TBA ≥100 + UDCA | 51.97 | 36.79 | 27.85 | 24.11 | 23.86 | 25.71 | 39주 |
≥100 대역은 37주가 나와 지침(36–37주)과 같은 방향을 가리킵니다. 그리고 치료하면 최적점이 39주로 밀립니다 — 이 모델에서 UDCA 의 가치는 생화학 엔드포인트가 아니라 약 2주의 재태 기간입니다. 검증 가능하고, 우리가 아는 한 검증되지 않은 주장입니다.
40–99 대역은 지침을 재현하지 못합니다. 모델은 39–40주를 계산하고 지침은
37–38주를 권합니다. 이유는 산수입니다: 그 대역의 사산 초과 위험은 0.28% 대
0.13%, 즉 0.15%p 이고, 어떤 합리적 가중치로도 2–3주 조기분만의 신생아 비용을
넘지 못합니다. 37주가 최적이 되려면 WMORB < 0.01 (신생아집중치료실 입원이
사산의 100분의 1 미만) 이어야 하고, 그 가중치에서는 <40 대역까지 함께 당겨져서
어느 지침도 권하지 않는 결론이 됩니다.
이것을 모델의 승리로 읽지 마십시오. 두 가지 해석이 모두 가능하고 모델만으로는 판정할 수 없습니다. (a) 권고의 근거가 사산 숫자에 있지 않다. (b) 모델이 그 대역에서 실재하는 무언가를 놓쳤다. (b) 쪽의 가장 유력한 후보는 개인내 변동입니다 — 70 µmol/L 로 측정된 사람이 방문 사이에 100 을 넘는 날을 보낼 수 있고, 이 모델은 매끄러운 궤적을 돌립니다. 연속 측정으로 구동하는 판본이 이를 검증할 방법이며, 우리가 식별한 가장 유용한 확장 방향입니다.
UDCA 의 각 기전을 하나씩 끄면 (셀 = 모체 TBA / 태아 소수성 부하):
| 절제 | 500 mg/일 | 1000 mg/일 | 2000 mg/일 |
|---|---|---|---|
| 기준 | 43.5 / 4.43 | 35.9 / 3.51 | 28.4 / 2.60 |
| BSEP 세포막 삽입 효과 제거 | 48.0 / 4.92 | 40.9 / 4.01 | 32.8 / 2.98 |
| 장내 7β-탈수산화(→LCA) 제거 | 42.3 / 4.37 | 33.7 / 3.42 | 24.5 / 2.47 |
| 간 LCA 설페이트화 제거 | 51.9 / 6.22 | 48.8 / 6.21 | 47.7 / 6.71 |
읽는 방법: BSEP 세포막 삽입이 치료 기전입니다 (끄면 효과의 상당 부분이 사라집니다). 장내 세균이 UDCA 를 리토콜산(세포독성 가중치 1.00, 5종 중 최고)으로 바꾸는 경로는 이 용량대에서 실재하지만 완만한 부담입니다 — 끄면 태아 부하가 1000 mg 에서 3.51 → 3.42, 2000 mg 에서 2.60 → 2.47 로 개선되고, 간격이 용량과 함께 벌어집니다. LCA 생성 경로는 용량에 1차이고 그것을 처리하는 간 설페이트화는 포화하기 때문입니다.
마지막 행이 가장 중요합니다. 간 LCA 설페이트화를 끄면 용량-반응이 뒤집힙니다 — 태아 소수성 부하가 6.22 → 6.21 → 6.71 로, 1000 mg 위에서는 증량이 도움을 멈추고 해가 됩니다. 즉 UDCA 의 용량 안전성 전체가 SULT2A1 의 여유 용량에 걸려 있습니다. 이것이 모델이 읽는 "UDCA 가 보통의 ICP 에서는 잘 견뎌지고, 그 효소계가 이미 훨씬 큰 기질 부하와 싸우고 있는 최중증 담즙정체에서는 진짜 걱정거리가 되는" 이유이며, 검증 가능한 예측입니다: 최중증 ICP 에서 고용량 UDCA 를 쓸 때 혈중·제대혈 리토콜산 분율을 봐야 하고 총담즙산으로는 이 위험이 보이지 않습니다.
이 절은 개발 중 모델이 저자에게 실제로 문제를 알려준 지점입니다. LCA 해독 경로가 없던 판본에서는 UDCA 가 태아 풀을 43% 더 소수성으로 만들어 약이 해롭게 나왔고, 그것이 SULT2A1 설페이트화 경로를 넣어야 한다는 신호였습니다.
R 런타임이 없어 모든 방정식을 먼저 의존성 없는 Python RK4 로 돌렸고
(icp_reference_model.py), 그 과정에서 아홉 개의 실제 결함이 드러났습니다.
각각은 mrgsolve 파일에 [DEFECT n] 으로 표시되어 있습니다.
| # | 증상 | 원인과 수정 |
|---|---|---|
| 1 | 모체 혈장 담즙산이 음수로 발산 | 혈장 용적을 순수 혈장량(4 L)으로 써서 반감기 7분 구획이 되었다. 담즙산은 95% 이상 알부민 결합이고 결합 풀이 세포간질과 수분 내 평형이므로 겉보기 분포용적(18 L)이 옳다 |
| 2 | 혈중 UDCA 60+ µmol/L (관측된 적 없음), 또는 UDCA 가 내인성 담즙산을 밀어내어 올림 | UDCA 를 BSEP 공유 분모 안에 넣은 것이 원인. UDCA 의 담관측 배출은 주로 MRP2 이고 경쟁하지 않는다 |
| 3 | 유전형→표현형 사상이 임상 범위를 한 자릿수 초과 (만삭 TBA 200–860) | BSEP 를 Vmax 근처(denB ~4.4)에 두어 수송능 1.3배 저하가 간세포 부하 6배로 증폭되었다. 포화에서 떨어뜨렸다 |
| 4 | 기저측 탈출 밸브가 정상 임신에서 이미 76% 가동 | FXR 비례항으로 썼기 때문. 사람 담즙정체 간의 5–20배 유도를 표현할 여유가 없었다. FXR 점유율의 Hill 로 바꿨다 |
| 5 | UDCA 가 태아 풀을 43% 더 소수성으로 만들어 약이 해롭게 나옴 | 장내 세균이 만든 리토콜산의 처리 경로가 없었다. SULT2A1 설페이트화를 추가 |
| 6 | UDCA 가 담즙정체 차단 뒤에 축적해 혈중 100+ µmol/L | UDCA 글루쿠로니드의 신배설은 내인성 접합체보다 훨씬 좋다 |
| 7 | 제대혈 담즙산 700 µmol/L 로 무한 발산 | 태반 확산항을 일부 문헌 모델처럼 모체→태아 일방으로 썼다. 수송체가 포화하면 태아 구획에 농도 독립적 탈출로가 남지 않는다. 확산은 양방향이다 |
| 8 | UDCA 가 가려움을 10 cm 척도에서 3.3 cm 낮춤 | 오토탁신을 모체 담즙산으로 구동(KA_CH = 17)했기 때문. 시험 관측값은 0.7 cm 이고, 혈중 오토탁신은 UDCA 로 내려가지 않는다 |
| 9 | 정상 임신 ALT 61 U/L, 태변 착색 86% | 손상과 태변 위험함수에 문턱과 재태 주수 게이팅이 없었다. 사산 위험함수도 24주 이전에 누적되어 배경 위험이 4주분의 생존 이전 기간을 흡수하고 있었다 |
이 모델에서 데이터에 맞춘 상수는 8개뿐이고, 그중 3개는 하나의 논문에서 왔습니다.
| 상수 | 무엇에 적합했는가 |
|---|---|
HSB0 = 1.089e-5 /일 |
Ovadia 2019 의 <40 대역 사산 0.13% |
HSBSC = 3.190e-3 /일 |
같은 논문 ≥100 대역 3.44% |
HN = 1.55 |
같은 논문 40–99 대역 0.28% (잔차 0.45%) |
HPT0, HM0, HMSC |
정상 임신의 자연조산·태변 배경률 |
VSCALE = 4.81 |
중추 가려움 상태 단위당 VAS cm |
WMORB = 0.055 |
신생아 이환 대 사산의 효용비 — 판단값이며 탭 8 에서 조절 가능 |
나머지는 전부 수송·결합·회전 상수(문헌 범위, icp_references.md 에 항목별로
연결)이거나, 정상 임신이 정상값에 오도록 정한 척도입니다. 세 개의 상수로 세 개의
데이터점을 맞춘 것 자체는 증거가 아닙니다 — 증거는 나온 지수의 크기이고,
그것을 세 개의 서로 다른 구동변수에 대해 측정한 것이 3절입니다.
icp_references.md 마지막 절에 전체 표가 있습니다. 요점만:
- 40–99 대역 분만 시기는 지침을 재현하지 못합니다 (6절).
V_P(태반 수송 최대능) 는 사람에서 직접 측정한 값을 찾지 못해, 정상 임신 제대혈 농도에 맞춘 모델 선택입니다.WTOX세포독성 가중치의 순서는 심근세포 실험에 근거가 있으나 간격은 모델 선택입니다.HLP= 4 는 단일 결합의 협동성이 아니라 LPAR–TRPV1–척수 GRPR 다단계 증폭의 겉보기 값입니다. 기전적으로 읽지 마십시오.- UDCA 의 태아 심장 직접 보호는 문헌에 보고되어 있으나 모델은
WTOX[UDCA]=0.02로만 표현하고 별도 항을 두지 않았습니다. UDCA 의 태아 보호를 과소평가할 가능성이 있습니다. - ICP 의 혈전 위험, 자녀의 장기 신경발달, MRGPRX4 유전형에 따른 가려움 개인차는 모두 문헌에 있으나 모델 범위 밖입니다.
- 모체 담즙산의 개인내 변동을 표현하지 않습니다. 가장 중요한 확장 방향입니다.
- 비타민 K 상태가 1을 넘습니다 (UDCA 시나리오에서 1.4 대). UDCA 가 장내 담즙산 풀을 키워 미셀 형성을 개선한다는 것 자체는 실재하는 방향이지만, 흡수항을 1차식으로 쓴 결과 "정상보다 44% 좋은 비타민 K 상태"라는 무의미한 값이 나옵니다. 방향만 읽고 크기는 읽지 마십시오.
- 리팜피신의 비타민 K 악화 크기(VITK 0.16, INR 1.28)는 방향은 맞지만 과장일 가능성이 높습니다.
# 지도 렌더링
dot -Tsvg icp_qsp_model.dot -o icp_qsp_model.svg
dot -Tpng -Gdpi=150 icp_qsp_model.dot -o icp_qsp_model.png
# Python 참조 구현 (R 없이 전체 시나리오; 6개만 보려면 --quick)
python3 icp_reference_model.py
python3 icp_calibration.py # 적합·절제·시험 재현 전체# mrgsolve
library(mrgsolve); library(dplyr)
mod <- mread("icp_mrgsolve_model", ".")
out <- mod %>% param(GBSEP = 0.65, GMDR3 = 0.50, GSULT = 2.40) %>%
mrgsim(end = 154, delta = 1) %>% as_tibble()
# 35개 시나리오는 icp_mrgsolve_model.R 하단 주석에 있습니다.
# Shiny (10 탭)
shiny::runApp("icp_shiny_app.R")교육 및 연구 목적의 정성적·반정량적 QSP 모델입니다. 공개 문헌을 바탕으로 구성했으나 독립적으로 검증·인증되지 않았으며, 실제 임상 의사결정, 처방, 또는 규제 제출에 사용해서는 안 됩니다. 특히 6절의 분만 시기 계산은 지침과 부분적으로 어긋나며, 그 불일치를 모델 쪽이 옳다는 근거로 읽어서는 안 됩니다.