MIC는 육즙 배지 속 대수증식기 부유균 10⁵ CFU/mL에서 측정된 숫자입니다. 이 병변은 무혈관 혈소판–피브린 기질 2–5 mm 뒤에 있는 정지기 세균 10⁹–10¹¹ CFU/g입니다.

심내막염 치료의 모든 기이한 점 — 4~6주라는 기간, 살균제만 쓰는 원칙, 병용요법, 수술 적응증, 반코마이신 노출의 상한 — 은 이 불일치의 결과입니다.

감염성 심내막염은 감수성 문제의 옷을 입은 기하학 문제입니다.

거의 모든 항균제 PK/PD 모델은 MIC 하나 위에 세워집니다. 그러나 MIC는 영양 배지 속에서 교반된, 대수증식기의, 부유 상태인 10⁵ CFU/mL를 18–20시간 관찰해 얻은 값입니다. 심내막염 병변은 그 어느 조건도 만족하지 않습니다.

그래서 이 모델은 "이 균이 이 약에 감수성인가"를 묻지 않고 다음 다섯 가지를 구조로 삼습니다. 각 항목은 그것을 보여준 임상시험에 맞춰 적합(fit)하지 않고 재현되어야 한다는 조건이 붙어 있습니다.

완치는 증식물 전체를 1 CFU 아래로 내리는 것입니다. 10⁹–10¹⁰에서 출발하면 9–10 log₁₀의 순살균을 지속적으로 달성해야 합니다. 균혈증은 14일이면 되지만 이것은 4–6주가 필요한 이유가 여기 있습니다. IE_ledger()가 껍질(shell) 별로 계산서를 출력합니다 — 필요한 로그, 전달된 로그, 그리고 부족분이 어느 깊이에 있는지.

              regimen   req_log10  delivered  surface   mid   core  sterile
           no therapy        9.33      -0.46    -0.44 -0.39  -0.64       no
     nafcillin 12 g/d        9.33       9.40    11.14  9.72   8.59      YES
      cefazolin 6 g/d        9.33      12.33    12.09 11.80  11.45      YES
   vancomycin AUC 500        9.33       5.51     7.65  6.06   4.67       no
   daptomycin 8 mg/kg        9.33      12.33    12.09 11.80  11.45      YES

평균으로 9.33 로그를 달성하는 것은 완치가 아닙니다. 모든 껍질에서 달성해야 합니다. 반코마이신은 표면에서 7.65 로그를 내지만 코어에서 4.67에 그치고, 그 차이가 실패입니다.

무혈관 병변 내부의 약물 농도는 C(x) ≈ C_surface · exp(-x/λ)로 떨어집니다. 여기서 λ = √(D/k_bind)는 분자와 기질의 성질이지 용량의 성질이 아닙니다. 혈장 AUC를 두 배로 올리면 이 지수곡선이 통째로 두 배 올라갈 뿐, 기울기는 변하지 않습니다.

정상상태에서 측정한 코어 노출 (IE_penetration(), 기하 구조 고정):

마지막 두 열을 함께 읽어야 합니다. 문헌에 보고되는 "증식물:혈청 비 0.2–0.4"는 증식물을 갈아서 측정한 값, 즉 부피가 큰 바깥 껍질이 지배하는 부피가중 평균이며, 게다가 피브린에 결합한 것까지 포함한 총 약물입니다. 그런데 그 결합이 바로 λ를 짧게 만드는 원인입니다. 표준 측정법은 정확히 잘못된 이유로 안심시켜 줍니다.

코어 노출은 혈장 노출에 대해 포화합니다(지수 감쇠에 용량이 들어 있지 않으므로). AKI는 포화하지 않습니다 — 오히려 AKI → CrCL ↓ → 클리어런스 ↓ → 노출 ↑ → AKI라는 양성 되먹임에 들어갑니다.

IE_aucsweep() 결과 (MRSA, 7 mm 증식물, 42일):

멸균을 처음 달성하는 AUC24는 800이고, KDIGO 1단계 AKI가 처음 나타나는 AUC24도 800입니다. 이 크기의 병변에서는 신장을 지키면서 병변을 죽이는 다이얼 위치가 존재하지 않습니다. 이것이 반코마이신이 포도알균 심내막염에서 계속 밀려나는 이유의 기전적 서술이며, 2020년 합의 지침의 400–600 창은 "확실히 멸균하는 용량"이 아니라 "추가 노출이 아직 값어치를 하는 구간 (이득/해 > 3)"으로 읽어야 한다는 뜻입니다.

β-락탐의 살균은 활발히 재구성되는 세포벽을 필요로 하므로 살균속도가 μ에 비례합니다. 코어에서 μ ≈ 0입니다. 이때 검사실이 보고하는 MIC는 변하지 않고 아무것도 알려주지 않습니다. 답토마이신(막 탈분극)과 리팜피신(전사)은 μ를 필요로 하지 않으며, 그것이 증식물에서 이 두 약이 특별한 유일한 기전적 이유이자, 정균제인 리네졸리드가 10 로그짜리 병변을 혼자 감당할 수 없는 이유입니다.

모델의 FSTAT 벡터(비분열 세포에 대해 남는 활성의 비율)가 이 논증 전체입니다: β-락탐 0.02 · 반코마이신 0.10 · 답토마이신 0.55 · 리팜피신 0.60 · 젠타마이신 0.05.

rpoB 변이는 복제당 약 10⁻⁸의 빈도로 발생합니다. 병변을 종자에서 10⁹–10¹⁰까지 키우면 첫 투여 전에 이미 리팜피신 내성균이 만들어져 있습니다.

wild-type burden ...................... 1.892e+09 CFU
rpoB-mutant burden (EMERGENT) ......... 1.253e+02 CFU     ← 진단 시점에 이미 125마리
naive expectation f_mut x N ........... 1.892e+01 CFU

모델에는 t=0에 아무것도 심어두지 않았습니다. 돌연변이 항은 MUTRATE × μ × B (복제당 발생)이므로 변이체는 병변을 키운 부산물이며, naive한 곱(19마리)을 6.6배 초과하는 부분은 성장 기간 동안의 Luria–Delbrück 축적입니다. 따라서 리팜피신 단독요법은 확률적으로가 아니라 결정론적으로 실패합니다.

T5·T6·T7은 음성 결과 시험입니다. 음성 결과를 재현하지 못하는 모델은 기전 모델이 아니라 곡선 적합입니다. 세 가지 모두 다른 이유로 넣은 구조적 성질에 의해 재현됩니다:

• 젠타마이신 — 흡수가 양성자 구동력을 요구하므로 OXY = AVL^1.5가 곱해지고, λ는 파일 안에서 가장 짧습니다. 코어에서는 아무 일도 하지 않습니다. 반면 신독성은 누적 혈장 AUC가 좌우하며, 그 값은 기하 구조와 무관합니다. 이득은 기하학적이고 해는 그렇지 않습니다.
• 리팜피신 — ARREST가 무작위배정한 것은 S. aureus 균혈증이었고 그중 심내막염은 약 10분의 1이었습니다. 리팜피신의 고유한 장점은 확산 제한 구획에 도달한다는 것인데, 그런 구획이 없는 환자에게는 줄 것이 없습니다. 모델의 1행 (진단 4일차, 1.9 mm 병변)에서 이득은 정확히 0.00 로그입니다.
• 아스피린 — 기질 축적에 작용합니다. 그런데 이 모델에서 기질 구동력은 표면의 성장 중인 세균을 따르고, 유효 항생제는 48시간 안에 그것을 죽입니다. 즉 항혈소판제는 **이미 0에 가까운 속도의 30%**를 빼는 셈입니다. 한편 색전 위험 = f(직경) × 취약성이고 취약성도 같은 표면 집단을 따르므로, 혈소판과 무관한 이유로 이미 붕괴해 있습니다. 약이 일할 공간이 남아 있지 않습니다. 남는 것은 출혈뿐입니다.

IE_negatives()의 T6 표는 세 가지 상황을 나란히 보여줍니다.

                             setting  veg_mm_dx  vanco_end  vanco_rif_end  benefit_log10
 bacteraemia, minimal lesion (day 4)        1.9      -3.00          -3.00           0.00
            native-valve IE (day 21)        7.1       3.14          -3.00           6.14
        prosthetic-valve IE (day 21)        8.0       6.77          -3.00           9.77

1행은 ARREST를 재현합니다. 그러나 2행은 모델이 지침과 다른 예측을 하는 곳입니다 — 지침은 리팜피신을 인공판막에 국한하지만 이 모델은 자연판막 심내막염에서도 큰 이득을 예측합니다. 지침이 옳고 모델이 틀리려면 다음 중 적어도 하나가 참이어야 합니다:

• 실제 증식물에서 LAM_RIF가 2.5 mm보다 훨씬 작다,
• rpoB 변이체의 적합도 비용이 FIT_COST = 0.15보다 작아 동반 약물 하에서도 살아남는다,
• 제한 요인이 애초에 약리학이 아니라 약물 상호작용과 간독성으로 인한 투약 중단이며, 이 모델에는 그것이 없다.

IE_lambda()가 λ를 얼마나 조금만 움직이면 답이 뒤집히는지 보여줍니다 (λ_van 0.45 → 실패, 0.70 → 멸균). 이것이 모델에서 가장 하중을 많이 받으면서 동시에 가장 직접 측정하기 어려운 파라미터라는 점을 그대로 드러냅니다.

1. 답토마이신의 균혈증 음전이 너무 빠릅니다 (2.3일 vs 문헌 4–8일). 명백한 미스입니다. 원인은 모델에 전이 병소(척추 골수염, 비장 농양 등)가 없어 혈류를 다시 채워 주는 원천이 세포내 저장고 하나뿐이라는 점입니다. 나프실린(3.6일)과 반코마이신(6.2일)은 목표 범위에 들어오므로 문제는 구조가 아니라 이 한 약물의 FCELL_DAP 값에 몰려 있습니다.
2. 껍질 3개는 연속 확산장의 거친 이산화입니다. 지수 감쇠와 표현형 구배는 잡아내지만, 짧은 시간 규모에서 표면 근처의 농도 프로파일은 정확하지 않습니다.
3. 리팜피신의 동반약물 유도 항(FRIND_VAN, FRIND_DAP)은 기본값이 0입니다. 두 약 모두 신배설이고 보고된 상호작용이 일관되지 않기 때문입니다. 파라미터로 노출해 두었으니 직접 켜서 확인할 수 있습니다. 경구 복합요법(FRIND_ORL)은 상호작용이 실재하고 크므로 1.0입니다.
4. 사망은 상태변수가 아닙니다. 심부전·색전·지속 균혈증의 하류 함수이며, 상태로 만들면 기전 없이 적합 파라미터만 늘어납니다.
5. 단일 병변 모델입니다. 다판막 질환과 CIED 리드 감염은 표현되지 않고, 전이 병소는 구획이 아니라 소실 항입니다.
6. 색전 위험의 전반부 집중이 과합니다 (89% vs ~65%). 방향과 크기 등급은 맞지만, 실제 환자에서는 진단 후에도 새 병변 성장과 재색전이 일어나며 모델은 그것을 과소평가합니다.
7. 증식물의 6주 후 크기(7.3 → 2.3 mm)가 임상 관찰보다 빠르게 줄어듭니다. 실제 증식물은 멸균 후에도 수개월 에코에 남습니다. KLYS는 약물 확산 장벽이 되는 치밀 피브린의 소실 속도로 해석해야 하며, 에코에 보이는 덩어리의 소실 속도가 아닙니다.
8. 경구 복합요법 슬롯은 2제 요법의 합성물(EMAX_ORL 0.65, FSTAT_ORL 0.30, LAM_ORL 1.6)이며, POET가 감수성에 따라 개별화한 실제 조합들을 하나의 대표 약물로 뭉갠 것입니다.

55개 ODE 구획, 시간 단위는 시간(hour), 세균 상태는 절대 CFU 수 (완치는 절대 수에 대한 진술이므로).

IE_seed()가 10³ CFU 종자에서 21일간 자연 경과를 시뮬레이션합니다. 그 결과 나오는 상태가 진단 시점의 환자입니다:

  vegetation diameter ............ 7.3 mm
  total viable burden ............ 10^9.33 CFU
  dormant fraction ............... 0.59
  pre-existing rpoB mutants ...... 112 CFU
  bacteraemia .................... 1.55 CFU/mL
  CRP / NT-proBNP ................ 83 mg/L / 500 pg/mL
  regurgitant fraction ........... 0.35

이 목록 중 설정한 값은 하나도 없습니다. 증식물 크기, 휴면 분율, 그리고 결정적으로 사전 존재 변이체 수는 모두 병변이 어떻게 자랐는지의 결과이지 자유 파라미터가 아닙니다. dx_day를 바꾸면 다른 질환이 나타납니다:

 dx_day  veg_mm  log10_dx  dormant_frac  core_xMIC  logs_delivered  sterile
      6     2.1      8.06         0.414      2.252           11.06      YES
     10     2.7      8.35         0.454      2.012           11.35      YES
     14     3.8      8.74         0.502      1.620           11.74      YES
     18     5.7      9.11         0.555      1.152           11.77      YES
     25     9.3      9.53         0.637      0.622            7.30       no

2 mm 증식물에는 보호된 코어가 아예 없습니다. 같은 균, 같은 약, 같은 MIC, 다른 질환입니다.

install.packages("mrgsolve")          # 2.0.1에서 개발·검증
source("ie_mrgsolve_model.R")
mod <- ie_model()

IE_report(mod)                        # 파일 안의 모든 진단을 순서대로 실행

개별 진단 함수:

Shiny 대시보드:

R -e 'shiny::runApp("ie_shiny_app.R", launch.browser = TRUE)'

9개 탭: ①장부 ②환자·병변 ③약동학 ④지수함수 ⑤세균학 ⑥색전·판막 ⑦독성 ⑧요법 비교 ⑨노출 sweep.

β-락탐 슬롯은 한 번에 한 약제만 담으므로 PK가 용량과 함께 이동해야 합니다 (IE_BLPK: 나프실린 / 세파졸린 / 세프트리악손 / 암피실린).

본 모델은 교육 및 연구·가설 생성 목적입니다. 실제 임상 의사결정, 처방, 항생제 선택, 수술 시기 결정, 또는 규제 제출에 사용해서는 안 됩니다. 감염성 심내막염의 치료는 최신 지침(2023 ESC, 2015 AHA, 2023 Duke-ISCVID)과 감염내과·심장내과·심장외과·영상의학·임상약학이 참여하는 엔도카르디티스 팀의 판단을 따라야 합니다.