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세포외 이온화 칼슘은 하나의 빠른 음성 되먹임 고리로 약 5% 폭 안에 갇혀 있습니다. 부갑상선 주세포가 CaSR로 이온화 칼슘을 읽고, 역방향 S자 곡선에 따라 PTH를 분비합니다. PTH가 하는 일은 정확히 세 가지입니다.

1. 원위세뇨관 칼슘 재흡수를 켠다 (TRPV5 · calbindin-D28k · NCX1)
2. 신장 CYP27B1을 켜서 1,25(OH)₂D를 올리고 장 흡수를 늘린다
3. 골재형성을 올려 골격 저장고를 쓸 수 있게 한다

여기에 NPT2a를 내재화시켜 인을 버리는 네 번째 작용이 붙습니다. PTH가 사라지면 이 넷이 동시에 사라집니다.

남아 있는 유일한 조절 레버가 장(gut) 이고, 그 레버는 외인성 칼시트리올과 경구 칼슘으로만 움직이며, 둘 다 되먹임으로 감지되지 않고 둘 다 신장 축을 복원하지 못한다는 것입니다. 즉 기존 치료는 칼슘을 되찾을 능력을 잃은 신장에 더 많은 칼슘을 밀어넣어 혈청 칼슘을 올립니다. 그 결과가 이 모델이 재현하려는 핵심 비직관적 거동입니다.

여과 부하는 올라가는데 재흡수 분율은 올라가지 않는다. 따라서 요중 칼슘은 혈청 칼슘을 따라 가파르게 상승한다. 환자는 고칼슘뇨·신석회화증·CKD 위험 2–17배라는 대가를 치르고 정상 칼슘혈증을 얻는다. 같은 혈청 칼슘에서 요중 칼슘을 낮추는 유일한 개입은 PTH 대체요법이다 — 신장 축을 압도하는 대신 복원하기 때문이다.

이 기전 때문에 이 분야의 임상시험 1차 평가변수가 혈청 칼슘 단독이 아니라 삼중 복합 반응(정상 보정 칼슘 AND 경구 칼슘 ≤600 mg/일 AND 활성 비타민 D 중단)입니다. 혈청 칼슘 목표만으로는 신장이 손상되는 동안에도 손쉽게 "성공"으로 보이기 때문입니다. mrgsolve 모델의 RESP3가 그 복합 지표입니다.

칼슘        GUTCA (장 내강) · CAE (세포외) · CABONE (교환성 골) · CAMIN (구조적 골)
인          PIE · PIBONE
마그네슘    MGE
PTH         PTHE (내인성) · PTHD1/PTHD2 (SC 이상성 depot) · PTHX (외인성 중심)
TransCon    TCDEP (SC 프로드러그) · TCPRO (순환 프로드러그)
비타민 D    CTRDEP · ALFDEP · ALFC · D125 · D3DEP · D25
기타 약물   THZDEP/THZC (티아지드) · ENCDEP/ENCC (엔칼레렛)
신호        PSIG (PTH1R 신호 지속 — 엔도솜 cAMP)
세포/표지자 OC · OB · PKS (동화 첨두 기억) · FGF23
장기 결과   NC (신석회화증) · GFRC · BMDZ · BGCALC
증상        CAEFF (효과구획) · QOL
누적        UCACUM · UPICUM

1. 혈청 칼슘을 정상화해도 요중 칼슘은 정상화되지 않는다 — 시나리오 3 vs 8
2. PTH 대체요법만이 같은 혈청 칼슘에서 요중 칼슘을 낮춘다 — 시나리오 8·9·15
3. 박동성 노출과 평탄 노출은 뼈에 다르게 작용한다 — 파골세포는 시간평균 PTH를, 조골세포는 첨두값 기억(PKS)을 따르므로 테리파라타이드는 동화적이고 TransCon PTH는 회전율 정상화에 가깝습니다 — 시나리오 7 vs 8
4. ADH1에서는 칼슘·칼시트리올이 특히 위험하다 — 신세뇨관 CaSR이 동시에 과활성 이므로 같은 혈청 칼슘에서 요중 칼슘이 더 높습니다. 엔칼레렛은 설정점을 되돌려 혈청 칼슘↑와 요중 칼슘↓를 동시에 만드는 유일한 개입입니다 — 시나리오 10 vs 11
5. 저마그네슘혈증은 분비와 작용을 동시에 차단한다 — 칼슘·칼시트리올에 불응하고 마그네슘 보충으로 급격히 회복됩니다 — 시나리오 12

source("hypopt_mrgsolve_model.R")
mod <- HYPOPT_build()

# 단기 시나리오
sim <- HYPOPT_simulate_scenarios(mod, which = 1:13)
HYPOPT_summary(sim)                    # 정상상태 요약표
HYPOPT_swing(sim, from_day = 150)      # 투여간격 내 칼슘 변동폭

# 장기 신장 결과
long <- HYPOPT_simulate_scenarios(mod, which = 14:15)
HYPOPT_summary(long)

# 기존 치료 용량 격자 — 목표 칼슘 달성의 신장 비용
HYPOPT_titrate_conventional(mod)

질환 상태는 초기값으로 "적어 넣는" 것이 아니라 파라미터를 바꾼 뒤 시스템이 정착하는 곳입니다. hypopt_baseline()이 치료 없이 400일을 전진 적분해 도함수가 사라진 상태를 얻고, 그 상태벡터를 치료 시뮬레이션의 init으로 넘깁니다.

shiny::runApp("hypopt_shiny_app.R")

아래 표는 이 저장소의 코드를 실제로 실행해 얻은 값입니다 (HYPOPT_simulate_scenarios() → HYPOPT_summary(), mrgsolve 2.0.1, R 4.3.3).

읽는 법 세 가지:

• 3 vs 8 — 사실상 같은 혈청 칼슘(8.66 vs 8.53)에서 요중 칼슘이 229 → 125 mg/일. 기존 치료가 아니라 신장 축의 복원이 신장을 지킵니다.
• 10 vs 11 — 엔칼레렛은 혈청 칼슘을 7.81 → 8.83으로 올리면서 FE_Ca를 1.68 → 1.44%로 동시에 낮춥니다. 다른 어떤 개입도 두 방향을 함께 만들지 못합니다.
• 14 vs 15 — 같은 환자의 10년. eGFR 하강 1.31 vs 0.80 mL/min/년, 신석회화증 0.32 vs 0.

용량 적정 격자(HYPOPT_titrate_conventional())는 이 대가를 직접 보여줍니다. 목표 칼슘 8.0–9.0에 들어가는 모든 기존 치료 조합이 24시간 요중 칼슘 191–249 mg을 동반합니다 — 기존 치료로는 이 대가를 피할 방법이 없습니다.

모든 앵커는 위 6절의 실행 결과로 재현됩니다.

각 앵커의 문헌 근거와 파라미터 대조표는 hypopt_references.md를 참조하십시오.

본 모델은 교육 및 연구 목적의 정성적·반정량적 QSP 모델입니다. 공개 문헌과 임상시험 데이터를 바탕으로 구성되었으나 독립적으로 검증·인증되지 않았으며, 실제 임상 의사결정, 처방, 또는 규제 제출에 직접 사용해서는 안 됩니다.