**교모세포종(Glioblastoma Multiforme, GBM)**은 WHO Grade IV 악성 신경교종으로, 성인에서 가장 흔하고 예후가 불량한 원발성 뇌종양이다. 중앙 생존기간은 약 14–22개월(MGMT 메틸화 여부에 따라)이며, 5년 생존율은 5% 미만이다.
이 모델은 Stupp 프로토콜 (TMZ + 방사선치료 → 보조 TMZ), 베바시주맙, 펨브롤리주맙, TTF 등 주요 치료 전략을 망라하는 포괄적 QSP 모델을 제공한다.
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| 구성 | 내용 |
|---|---|
| 총 노드 | 220+ |
| 서브그래프 클러스터 | 13 |
| 주요 경로 | EGFR→PI3K/AKT/mTOR, RAS-MAPK, p53-RB, TMZ-MGMT-MMR, VEGF-혈관신생, 면역관문, GSC 줄기세포 유지 |
| # | 클러스터 | 주요 구성 요소 |
|---|---|---|
| 1 | 유전체 변이 | IDH1/2, MGMT, EGFR amp, PTEN 소실, TP53, TERT, CDKN2A 결실 |
| 2 | RTK/RAS-MAPK | EGFR, PDGFR, MET, GRB2-SOS, RAS-RAF-MEK-ERK |
| 3 | PI3K/AKT/mTOR | PI3K, PIP3, PTEN, AKT, TSC1/2, mTORC1/2, S6K1, 4E-BP1 |
| 4 | 세포주기 & 아포토시스 | CDK4/6-CycD, RB-E2F, p16/p21, BCL-2 family, Caspase cascade |
| 5 | DNA 손상 & 복구 | O6-MeG, MGMT, MMR, DSB, ATM/ATR-CHK1/2, NHEJ/HR |
| 6 | 종양 미세환경 | TAM-M1/M2, MDSCs, CAFs, TGF-β, IL-6/STAT3, IDO1, ARG1 |
| 7 | 혈관신생 | HIF-1α, VEGF-A/B/C, VEGFR1/2, ANG1/2, FGF2, 신생혈관 |
| 8 | 면역반응 & 관문 | CD8+ CTL, Treg, PD-1/PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, TIGIT |
| 9 | 교모세포종 줄기세포 | CD133+, SOX2, Notch, Wnt/β-cat, SHH/GLI, BMI1, EZH2 |
| 10 | 약물 PK | TMZ 2-cmt+BBB, 베바시주맙 2-cmt+VEGF 결합, 펨브롤리주맙 |
| 11 | 혈뇌장벽 | BBB tight junction, P-gp, BCRP, Kp,brain, 혈액-종양 장벽(BTB) |
| 12 | 방사선치료 | LQ 모델(α/β=10 Gy), OER, TMZ-RT 시너지, SRS/SBRT |
| 13 | 임상 엔드포인트 | 종양 부피, RANO 기준, PFS/OS, KPS, MGMT/IDH 예후인자 |
| 카테고리 | 구획 | 설명 |
|---|---|---|
| TMZ PK | Gut, Cp_tmz, Cp2_tmz, Cbrain, O6MeG | GI 흡수→2-구획 PK→BBB 투과→O6-MeG 병변 |
| BEV PK | BEV_Cp, BEV_Cp2, VEGF_free, BEV_VEGF | 2-구획 PK + VEGF 결합/해리 동력학 |
| Anti-PD1 | APD1_Cp, PD1_occ | 1-구획 PK + PD-1 수용체 점유 |
| 종양 세포 | Ts, Tr, GSC | 민감/내성/줄기세포 아집단 |
| 면역 | CD8_eff, Treg_c, TAM_M2 | CD8+ T세포, 조절 T세포, M2-TAM |
| 혈관신생 | NV | VEGF 구동 신생혈관 지수 |
종양 성장 (Gompertz 모델)
dTs/dt = Ts × [−kg × ln(N/K) − kill_TMZ − kill_RT − kill_CD8 − k_resist]
O6-MeG 병변 (TMZ 기전)
dO6MeG/dt = k_O6 × C_brain − kMGMT × O6MeG − k_O6deg × O6MeG
MGMT 메틸화: kMGMT = 0.05 h⁻¹ (low repair) MGMT 비메틸화: kMGMT = 0.40 h⁻¹ (high repair)
RT 효과 (Linear-Quadratic 모델)
SF = exp(−αD − βD²) [α=0.30 Gy⁻¹, β=0.030 Gy⁻², α/β=10 Gy]
| 파라미터 | 값 | 출처 |
|---|---|---|
| TMZ CL | 11.4 L/h | Ostermann 2004 Clin Cancer Res |
| TMZ V₁ | 22.5 L | Baker 2003 Clin Cancer Res |
| TMZ Kp,brain | 0.28 | Ostermann 2004 |
| BEV CL | 0.207 L/day | Lu 2008 Cancer Chemother Pharmacol |
| GBM α/β | 10 Gy | Joiner & van der Kogel 2009 |
| kg (Gompertz) | 0.003 day⁻¹ | Calibrated to Stupp 2005 |
| # | 시나리오 | 기반 임상시험 | 주요 기전 |
|---|---|---|---|
| S1 | 무치료 대조군 | — | Gompertz 자연 경과 |
| S2 | Stupp (MGMT 메틸화) | Stupp 2005 NEJM, Hegi 2005 NEJM | TMZ+RT→보조 TMZ; O6-MeG 축적 |
| S3 | Stupp (MGMT 비메틸화) | Hegi 2005 NEJM | MGMT 고발현→O6-MeG 신속 복구→내성 |
| S4 | Stupp + 베바시주맙 | AVAGLIO 2014, RTOG0825 | VEGF 중화→혈관신생 억제 |
| S5 | Stupp + TTF | EF-14 2017 JAMA | 전기장→분열기 세포 방해 |
| S6 | 펨브롤리주맙 + TMZ | Keynote-028, Reardon 2020 | PD-1 차단→CD8 재활성화 |
| S7 | 베바시주맙 단독 (구제) | Friedman 2009 JCO | VEGF 중화 (재발 GBM) |
| 탭 | 내용 |
|---|---|
| 1. Patient Profile | 연령·KPS·MGMT/IDH 상태·절제 범위·치료 선택 |
| 2. Drug PK | TMZ 혈장/뇌 PK, 베바시주맙 PK, 펨브롤리주맙 PK |
| 3. DNA Damage & MGMT | O6-MeG 병변 동태, MGMT 메틸화 비교 |
| 4. Tumor Dynamics | Ts/Tr/GSC 세포 집단, 종양 부피 추세 |
| 5. Scenario Comparison | 7가지 치료 전략 동시 비교 |
| 6. TME & Biomarkers | CD8/Treg/TAM 면역 미세환경, VEGF, PD-1 점유율 |
| 7. Clinical Endpoints | 종양 직경(RANO), 치료 kill rate 구성요소 |
# R 패키지 설치
install.packages(c("shiny", "mrgsolve", "dplyr", "ggplot2",
"tidyr", "shinydashboard", "DT", "gridExtra"))
# 앱 실행
shiny::runApp("gbm_shiny_app.R")| 인자 | 좋은 예후 | 나쁜 예후 | 중앙 OS 차이 |
|---|---|---|---|
| MGMT 메틸화 | 메틸화 (+) | 비메틸화 (−) | 21.7 vs 12.6개월 (Hegi 2005) |
| IDH 돌연변이 | IDH-mutant | IDH-WT | ~31 vs ~15개월 |
| 절제 범위 | GTR | 조직검사 | ~3–4개월 차이 |
| KPS | ≥70 | <70 | 독립 예후인자 |
| 연령 | <50세 | >70세 | 연령 독립 예후인자 |
| 파일 | 설명 |
|---|---|
gbm_qsp_model.dot |
Graphviz 기계론적 지도 원본 (220+ 노드, 13 클러스터) |
gbm_qsp_model.svg |
벡터 형식 지도 (브라우저에서 확대 가능) |
gbm_qsp_model.png |
래스터 형식 지도 (150 dpi) |
gbm_mrgsolve_model.R |
mrgsolve ODE QSP 모델 (18구획, 7 시나리오) |
gbm_shiny_app.R |
Shiny 인터랙티브 대시보드 (7탭) |
gbm_references.md |
참고문헌 60편+ (13개 섹션) |
EGFR amp / PTEN loss / IDH1 WT
↓
PI3K/AKT/mTOR 과활성화 → 세포 증식
RAS/MAPK 과활성화 → 침윤
↓
종양 성장 + 혈관신생 (VEGF-A↑ → HIF-1α)
↓
면역억제 (M2-TAM + Treg + PD-L1↑)
↓
TMZ 저항 (MGMT 비메틸화) + GSC 재발
치료 전략:
- 1차: TMZ+RT(방사선) (Stupp protocol) → 보조 TMZ × 6 사이클
- MGMT 메틸화: TMZ 반응 우수 (HR 0.45, Hegi 2005)
- 재발 시: 베바시주맙 ± 이리노테칸, 펨브롤리주맙, 로무스틴
- 신규: TTF (Optune®) → EF-14 연구에서 중앙 OS 20.9개월
모델 생성: Claude Code Routine (CCR), 2026-06-26 참고 가이드라인: EANO 2021, NCCN CNS Tumors v2.2024