한 문장 요약. 항-소르틸린 항체는 GRN 보인자의 혈장 프로그라눌린을 정상 범위로 완벽하게 회복시키지만 임상 지표는 움직이지 않았다. 이 모델은 그 실패를 구조적 예측으로 재현한다 — 소르틸린은 세포외 PGRN 농도를 결정하는 제거 경로이면서 동시에 PGRN이 실제로 작용하는 리소좀 풀로의 전달 경로이기 때문에, 이를 차단하면 리간드가 올라가는 것과 전달 경로가 사라지는 것이 동시에 일어난다.

전두측두엽 변성(FTLD)은 60세 이하 치매의 주요 원인이며, 알츠하이머병과 달리 콜린성 시스템이 대체로 보존되어 있어 AChE 억제제가 효과가 없고 오히려 행동 증상을 악화시킨다. 유전성이 약 30–40%로 높고, 세 개의 멘델 유전자가 두 개의 서로 다른 단백질병증으로 수렴한다:

관찰값은 Moore 2020 Lancet Neurol (PMID 31810826, n=3403) 코호트 평균이다. 발병 연령은 이 모델의 입력이 아니라 출력이다 (아래 §4).

R을 이 컨테이너에서 실행할 수 없었으므로, ODE 시스템의 수치적 검증은 파이썬 참조 구현으로 수행했다. ftd_model_report.txt의 모든 숫자는 주장이 아니라 계산 결과다.

프로그라눌린을 3개 구획으로 나눈다: 혈장 / CSF / 리소좀. 소르틸린은 두 곳에서 동시에 작용한다.

        f = CSF PGRN 제거에서 소르틸린이 차지하는 비율      (= 0.780)
        p = 리소좀 PGRN 전달에서 소르틸린이 차지하는 비율   (= ???  측정된 적 없음)
    theta = 약물에 의한 소르틸린 점유율

    CSF PGRN 상승배수    = 1 / (1 - f·theta)
    리소좀 전달 비율      = (1 - p·theta) / (1 - f·theta)

이 닫힌 형태는 49개 상태 수치적분과 일치한다 (잔차 0.02 이하, 보고서 §C). 따라서 다음은 파라미터의 우연이 아니라 구조의 성질이다:

• 효과의 부호는 오직 sign(f − p) 에 의해 결정된다 — 약물이나 용량이 아니라 생물학의 성질이다.
• p = f 이면 어떤 용량에서도 리소좀 풀은 정확히 변하지 않는다. 바이오마커는 완벽하게 정상화되면서 전달 이득은 수학적으로 0이다.
• p > f 이면 약물은 바이오마커를 올리면서 표적 풀을 낮춘다.
• theta → 1 에서의 천장은 (1−p)/(1−f) 이다. 용량으로 넘을 수 없다 — 점유율을 올리면 리간드가 오르는 것과 전달 용량이 사라지는 것이 같은 비율로 일어난다.
• 혈장 PGRN은 p 값과 무관하게 항상 상승한다. 즉 허가용 바이오마커는 약물이 작동하는지를 결정하는 파라미터를 수학적으로 측정할 수 없다.

(각 구획의 야생형 대비 %. 항체 CSF/혈장 비 0.21%, 말초 점유율 1.000, CNS 점유율 0.658.)

• 96주 CDR plus NACC-FTLD SB 둔화: 0.65% (미치료 진행 +3.22점 중 −0.021점). 0–24 척도에서 96주간 1% 미만의 효과는 어떤 현실적 규모의 시험으로도 검출 불가능하다. 모델은 깨끗한 표적 결합 위에 놓인 임상 실패를 예측한다.
• 동시에 PD 효과는 실재하고 측정 가능하다: CSF C1q −0.039, C3 −0.040, CSF BMP −19.5, 리소좀 기능 +0.202. 표적 결합은 문제가 아니었다.

혈장 PGRN 열을 보라 — 전체 스윕에서 94.5%로 완전히 불변이다. 약물이 돕고 있든, 아무것도 안 하고 있든, 표적 풀을 악화시키고 있든 바이오마커는 똑같이 보인다. 이것이 이 모델의 가장 날카로운 주장이다.

AAV-GRN은 생산량을 올리므로 수용체가 제거되지 않는다.

유전자치료는 더 낮은 혈장 수치에서 리소좀 회복은 1.64배, 예측 임상효과는 2.9배다. 혈장 PGRN 바이오마커는 이 두 치료의 순위를 거꾸로 매긴다.

→ 모델의 권고: 진행 중인 프로그라눌린 표적 시험에 리소좀 화학 판독 (CSF BMP · glucosylsphingosine · cathepsin 활성) 을 혈장 PGRN과 함께 넣어라. 이 모델은 BMPCSF 구획으로 그 판독을 시뮬레이션한다.

고정된 유전적 결손만으로는 평생 보인자가 수십 년간 건강한 이유를 설명할 수 없다. 그래서 명시적 연령 게이트 (자가포식/리소좀 용량 감소 및 미세아교세포 프라이밍, (age/62)^5)를 넣었고, 그 결과 발병 연령이 모델의 출력이 되었다.

보호적 TMEM106B 일배체형은 예측 GRN 발병을 55.8 → 57.1 y로 늦춘다 — rs1990622에 대해 보고된 방향과 일치한다. 또한 이 모델은 TMEM106B를 PGRN 농도가 아니라 리소좀/노화 취약성 축에 배선했는데, 이는 7,071명 biofluid 메타분석 (PMID 38539243)이 혈장 PGRN과 rs1990622 사이에 연관이 없다고 보고한 것과 일치한다. 이것은 적합시킨 것이 아니라 배선에서 저절로 나온 결과다.

여섯 개 지표 모두 문헌 범위 안에 들어온다 (MAPT의 NfL만 약간 낮다).

가장 중요한 결함부터. 전체 8개 항목은 보고서 §J에 있다.

1. P_LYS_SORT (p) 에 대한 인간 측정치는 존재하지 않는다. 항-소르틸린 예측의 부호 전체가 이 값에 달려 있다. 기본값 0.50은 f_CSF=0.78보다 낮으므로 약물에게 유리한 쪽으로 잡은 것이며, 적대적으로 잡으면 약물은 솔직히 해롭다. 이 모델이 제약하는 것은 p의 값이 아니라 p와 f의 관계다.

2. 보상된 잠복기가 없다 — 이 하나의 결함이 두 개의 불일치를 만든다. 손상이 t=0부터 단조롭게 누적되므로 (a) GRN 발병이 5.5년 이르고, (b) 무증상기 NfL 선행시간이 보고된 ~1–2년 대신 ~15년으로 나온다 (1.5× 역치 기준; 4× 역치에서는 2.5년으로 줄어든다). 이것은 파라미터가 아니라 다른 구조로만 고칠 수 있다 — 역치를 넘을 때까지 바이오마커를 정상 근처로 붙잡아 두다가 붕괴하는 보상 영역이 필요하다. 누구든 이 모델에 할 수 있는 가장 가치 있는 개선은 이것이다.

3. KSYN_NMD = 0.70 은 혈장 PGRN이 대조군의 ~1/3인 것을 대립유전자 용량 1/2과 화해시키기 위한 적합된 대체값이다. 다만 그 귀결은 실재한다: 혈장은 33%로, CSF는 50%로 떨어지므로 단일 유전자용량 스칼라로는 둘을 동시에 맞출 수 없다 — 이는 두 구획이 실제로 다른 제거 구조를 갖는다는 증거다.

4. CNS 항체 노출을 하나의 균질 CSF 구획으로 다룬다. 실제 피질 실질 분포는 지역적으로 불균일하고, 하필 현출성 네트워크가 전달이 중요한 곳이다. 피질 노출이 CSF 대리지표보다 낮다면 theta_CNS는 과대추정이고 여기의 모든 항-소르틸린 수치는 낙관적이다.

5. poly-GP는 반복 RNA와 평형인 마커로, poly-GR을 독성종으로 다룬다. 원인 DPR이 실제로 poly-GA(프로테아좀 손상)라면 ASO 예측이 달라지고, 시험이 실제 쓰는 CSF 마커는 경로의 엉뚱한 팔을 추적하고 있는 셈이 된다.

6. 두 개의 뭉친 영역으로는 FTD 표현형을 실제로 결정하는 것 — 어느 네트워크가 먼저 무너지는가 — 을 표현할 수 없다. svPPA 시나리오는 가중치 이동이지 기전이 아니다.

7. 산발성 FTLD에 유전적 구동자 없이 GRN과 동일한 TDP-43 기계를 주었으므로 그 궤적은 연령 게이트에만 의존한다. 실제 산발성 FTLD는 TDP-43 A–C, FET, tau에 걸쳐 있고 단일 파라미터화로는 담을 수 없다.

8. 연령 게이트 (age/62)^5 는 현상론적이다. 발병 연령을 예측으로 바꾸는 실제 일을 하지만 지수가 발병 데이터에 적합되었으므로 §4의 좋은 일치는 부분적으로 예측이 아니라 교정이다. 적합되지 않은 부분은 유전형 순서와 TMEM106B 방향이다.

1. 유전 구조 및 위험 수정인자 (GRN · C9orf72 · MAPT · TBK1 · VCP · CHMP2B · TMEM106B)
2. 프로그라눌린 생물학과 소르틸린 트래피킹 ← 약물 표적 축
3. 리소좀 / 자가포식 / 단백질항상성 실패
4. TDP-43 단백질병증과 은닉 스플라이싱 (STMN2 · UNC13A · HDGFL2)
5. C9orf72 반복 독성 — RNA foci · RAN 번역 · DPR 3경로
6. 타우 병리 (exon-10 스플라이싱 · 4R/3R · 응집 · 전파)
7. 신경염증 · 미세아교세포 · 보체 매개 시냅스 가지치기
8. 시냅스 소실 · 신경세포 사멸 · 선택적 취약성 (von Economo 뉴런)
9. 대규모 네트워크 변성과 영역별 위축
10. 신경전달물질계 — 세로토닌 소실 대 보존된 콜린성계
11. 질병 조절 약물 PK/PD (항-소르틸린 · AAV-GRN · C9 ASO · MAPT ASO)
12. 증상 약물학 — 콜린성 null 결과 포함
13. 체액 및 영상 바이오마커
14. 임상 표현형 · 종점 · 결과

source("ftd_mrgsolve_model.R")

# 발병 연령 예측 (Moore 2020: MAPT ~50, C9 ~58, GRN ~61)
for (g in c("MAPT", "C9", "GRN", "sporadic")) {
  bi <- FTD_burnin(FTD_genotype(g))
  cat(sprintf("%-9s 예측 발병연령 %.1f y\n", g, bi$onset_age))
}

# 13개 시나리오
res <- FTD_simulate_scenarios()

# 부호 반전과 혈장 바이오마커의 불변성
FTD_sweep_p()

# 참조 구현으로 모든 수치를 재계산 (R 불필요)
python3 ftd_reference_model.py            # 전체 보고서
python3 ftd_reference_model.py --brief    # 헤드라인 수치만

# 지도 재렌더링
dot -Tsvg ftd_qsp_model.dot -o ftd_qsp_model.svg
dot -Tpng -Gdpi=75 ftd_qsp_model.dot -o ftd_qsp_model.png

shiny::runApp("ftd_shiny_app.R")   # 9개 탭 대시보드

본 모델은 교육 및 연구 목적의 정성적·반정량적 QSP 모델이다. 공개 문헌과 임상시험 데이터를 바탕으로 구성했으나 독립적으로 검증·인증되지 않았으며, 실제 임상 의사결정, 처방, 또는 규제 제출에 직접 사용해서는 안 된다. 특히 P_LYS_SORT는 인간에서 측정된 적이 없는 값이며 이 모델의 항-소르틸린 관련 모든 결론의 부호를 결정한다. 상업적 개발 프로그램에 대한 여기의 서술은 공개 보고에 근거한 모델링 해석이며 그 자체로 임상적 결론이 아니다.