DIC는 교과서에서 늘 두 얼굴로 서술됩니다. 패혈증에서는 미세혈전이 장기를 망가뜨리고, 급성 전골수구성 백혈병(APL)에서는 환자가 뇌출혈로 죽습니다. 같은 이름을 붙여 놓고 정반대의 일이 벌어지고, 그래서 치료도 정반대입니다 — 한쪽에는 항응고제를, 다른 쪽에는 지혈제를 씁니다.

그런데 왜 정반대가 되는가. 흔한 설명은 "소비성 응고병증이 진행하면 결국 인자가 고갈되어 출혈로 넘어간다"는 시간 순서 이야기입니다. 이 설명은 틀렸습니다. 패혈증성 DIC 환자는 며칠이 지나도 대개 출혈하지 않고, APL 환자는 첫날부터 출혈합니다.

이 모델은 그 답을 가정하지 않고 산술로 유도되도록 설계했습니다. 49개 미분방정식은 두 표현형에 대해 완전히 동일합니다. 달라지는 것은 파라미터 네 개뿐이며, 그 네 개는 서로 독립적인 두 개의 시계를 설정합니다.

이 모델의 전체 구조는 다음 한 문장입니다.

DIC는 조직인자가 구동하는 하나의 트롬빈 생성·소비 과정이며, 임상 표현형은 그 과정을 두 개의 독립적으로 설정된 시계를 통해 읽은 결과다.

모든 응고 단백은 같은 분율 소비율 KCONS = KC0·THR/(KTHRC+THR) 로 소비됩니다. 소비 쪽은 공통입니다. 갈리는 것은 합성 쪽과 청소 쪽입니다.

간의 합성 항에 IL-6가 곱해집니다. 그런데 부호가 단백마다 다릅니다.

섬유소원      합성 × (1 + APOSF · APF)        ← 양성 급성기 단백
안티트롬빈    합성 ÷ (1 + ANEGAT · APF)       ← 음성 급성기 단백
protein C     합성 ÷ (1 + ANEGPC · APF)       ← 음성 급성기 단백
유리 protein S 합성 ÷ (1 + ANEGPS · APF)      ← C4BP 상승 경유

APF = ΔIL-6/(KIL6 + ΔIL-6) 하나가 두 방향으로 작용합니다. 48시간 시뮬레이션에서 두 표현형의 소비율은 사실상 같습니다 (패혈증 KCONS = 0.0184/h, APL 0.0204/h — APL이 오히려 약간 높습니다). 그 같은 소비율에 각자의 급성기 항을 곱해 정상상태를 풀면:

섬유소원_ss = kd·FIB0·(1 + APOSF·APF) / (kd + KCONS·WFIB + 섬유소원용해)

패혈증  IL-6 1400 pg/mL → APF 0.777 → 합성 ×3.33
        0.00693 × 300 × 3.33 / (0.00693 + 0.0184 + 0.0002) = 272 mg/dL
APL     IL-6  240 pg/mL → APF 0.370 → 합성 ×2.11
        0.00693 × 300 × 2.11 / (0.00693 + 0.0204 + 0.0212) =  91 mg/dL

거의 같은 소비율에서 272 mg/dL 과 91 mg/dL.

두 시계가 각각 절반씩 기여합니다. APL의 섬유소원용해 항(0.0212/h, CLOCK 2가 만든 것)을 빼면 APL의 정상상태는 161 mg/dL이 됩니다. 반대로 APL의 CLOCK 2는 그대로 두고 급성기 항만 패혈증 값으로 바꾸면 91 → 143 mg/dL이 됩니다. 곧 272 → 161 은 CLOCK 1이, 161 → 91 은 CLOCK 2가 만든 차이입니다.

• 패혈증 환자는 브레이크는 풀렸는데 기질은 계속 보충되는 상태입니다. → 억제되지 않은 트롬빈 + 정상 섬유소원 = 미세혈전, 출혈이 아닙니다.
• APL 환자는 브레이크도 기질도 없습니다. → 출혈.

패혈증성 DIC가 출혈하지 않는 이유는 섬유소원이 양성 급성기 단백이기 때문입니다. 이것은 모델에 넣은 규칙이 아니라 방정식에서 나온 결과입니다.

ISTH overt-DIC 점수는 섬유소원에 100 mg/dL 미만일 때만 1점을 줍니다. 그런데 위 산술에 따르면 패혈증 환자의 섬유소원은 거기까지 내려가지 않습니다. 시뮬레이션에서 24시간 시점을 보면:

같은 환자, 같은 시각에 ISTH는 "명백한 DIC 아님"이라 하고 SIC는 이미 "응고병증 있음"이라 합니다. 그런데 이 시점에 이미 침착 피브린 FDEP은 0.88 AU (48시간 값의 68%) 이고 SOFA는 4.3 입니다.

SIC 점수가 섬유소원을 의도적으로 뺀 이유가 방정식에서 나옵니다. 모델에게 "ISTH는 민감도가 낮다"고 알려준 적이 없습니다. 두 점수를 상태벡터의 출력으로 계산했더니 그렇게 나왔습니다.

t-PA와 PAI-1은 1:1로, 사실상 비가역적으로 결합합니다. 그러므로 중요한 것은 각각의 농도가 아니라 몰비입니다. 분자량이 다르므로(t-PA 68 kDa, PAI-1 45 kDa) ng/mL 단위로는 이 비가 보이지 않습니다.

t-PA   nM = ng/mL × 0.0147
PAI-1  nM = ng/mL × 0.0222 × (활성 분율 0.60)

유리 t-PA = t-PA_nM × [ FLOC + (1−FLOC)/(1 + PAI-1_nM/KPAI) ] × 아넥신A2 증폭

시뮬레이션 48시간 값:

패혈증에서 총 t-PA는 4배로 올랐는데 유리 t-PA는 정상의 0.66배로 떨어졌습니다. 이것이 "fibrinolytic shutdown"의 정량적 정체입니다. t-PA를 재는 것은 아무 의미가 없고, 비를 재야 합니다. APL의 유리 t-PA는 패혈증의 13배입니다.

TXA는 방정식에 딱 한 군데, 한 가지 부호로 들어갑니다:

vPLN = ( KPG · 유리tPA · PLG · FSURF  +  uPA항 ) × TXAI ,    TXAI = 1/(1 + C_TXA/IC50)

이 항 하나가 두 표현형에서 정반대의 임상 결과를 냅니다.

패혈증에서는 이미 0에 가까운 섬유소용해를 마저 꺼버려 재고가 늘어납니다. APL에서는 섬유소원이 회복되지만, 동시에 피브린 재고도 늘어납니다.

모델은 APL에서도 TXA가 순이익을 내지 못한다고 예측합니다. 이는 Avvisati의 무작위 시험(이익 없음)과 ELN 권고(항섬유소용해제를 일상적으로 쓰지 말 것, 특히 ATRA 병용 시 혈전 위험)와 일치합니다. ATRA에 TXA를 얹은 시나리오에서는 28일 사망률이 7.5% → 21.8% 로 악화합니다.

교과서적 주장은 "DIC에서 AT가 떨어지므로 헤파린이 안 듣는다"입니다. 이것을 선형으로 쓰면(효과 ∝ AT) AT 40%에서 효과가 40%로 떨어지는데, 이는 임상적으로 관찰되는 것보다 훨씬 큽니다.

실제 화학은 촉매 반응입니다. 헤파린 한 분자가 여러 번의 AT-트롬빈 반응을 매개하고, AT에 대해 Michaelis-Menten으로 포화합니다. 그래서 모델은 이렇게 씁니다:

트롬빈 불활성화 = KATII × [ AT                      ← 자발반응, AT에 선형
                          + (AMP−1) × ATcat ]       ← 헤파린 촉매, AT에 포화
        ATcat = AT/(KMAT + AT) × (KMAT + 1),   KMAT = 0.25

여기서 두 가지가 한꺼번에 나옵니다.

1. AT 40%에서 헤파린의 천장은 정상 AT 천장의 72% 입니다. 68%가 아니라 72%. 용량을 올려도 회복되지 않는 천장 손실이지 역가 손실이 아닙니다. 그리고 그 크기는 선형 모델이 말하는 40%보다 훨씬 작습니다 — 임상근거가 "AT 결핍이 헤파린 저항성의 유일한 원인은 아니다"라고 말하는 것과 정합합니다. (모델은 PF4·히스톤에 의한 비-AT 저항성 항 KHEPN도 따로 갖고 있습니다.)

2. AT를 220%까지 올려도 헤파린 팔에서는 +26%밖에 못 법니다. 그런데 촉매되지 않는 자발 팔에서는 60% → 220%가 3.7배입니다.

곧, 안티트롬빈 보충은 헤파린이 무의미하게 만들어 버리는 바로 그 팔을 통해 작동합니다. 헤파린을 같이 주면 AT 보충의 추가 이익이 줄어들 수밖에 없습니다. 이것이 KyberSept가 전체에서는 음성이고 헤파린 비병용 아군에서만 양성이었던 이유의 산술적 후보입니다. 시뮬레이션에서도 AT 농축제의 증분은 헤파린 없이 −7.3%p, 헤파린 병용 시 −5.3%p 이고, 병용군의 출혈 부담이 더 큽니다.

APC 생성 = KPCA × [트롬빈] × TM × EPCR × [protein C]

패혈증성 DIC 48시간 시뮬레이션 값:

TM 0.318  ×  EPCR 0.559  ×  protein C 0.333  =  0.059

정상의 5.9%. 그리고 단위 트롬빈당 생성되는 APC는 정상 대비 16.6배 감소합니다 (0.636 → 0.038 nM APC per nM 트롬빈). 세 개의 분수가 곱해지기 때문에, 어느 하나도 치명적으로 낮지 않은데 결과는 치명적입니다.

이것이 protein C를 보충하는 대신 APC 자체를 주는 (drotrecogin alfa) 약리학적 논리입니다 — 세 항을 전부 우회하니까. 시뮬레이션에서 조기 drotrecogin alfa는 43.3% → 37.4% (−5.9%p) 로, PROWESS의 −6.1%p 와 거의 같습니다.

지혈능 = (1−h_혈소판)(1−h_섬유소원)(1−h_PT)(1−h_용해)(1−h_약물)
출혈지수 = 1 − 지혈능

ATRA를 받고 있는 APL 환자에 무엇을 더할지 비교하면(48시간, 시나리오 O/P/R):

섬유소원을 108 → 218 mg/dL 로 두 배 올리면 h_섬유소원은 0.416 → 0.103 으로 4배 좋아지는데 출혈지수는 0.966 → 0.961 로 거의 움직이지 않습니다. 곱의 다른 항(h_혈소판 0.67, h_용해 0.78)이 그대로이기 때문입니다. 반면 혈소판을 33 → 54 로 올리면 출혈지수가 0.966 → 0.944 로 더 많이 움직이고 사망률도 가장 낮습니다.

가장 나쁜 변수를 먼저 고쳐야 한다는 임상 격언이 곱셈에서 나옵니다.

덧붙여 P행은 모델의 예측 중 임상적으로 논쟁적인 것입니다: 섬유소원만 보충하면 출혈은 거의 개선되지 않는데 트롬빈이 구동하는 과정에 기질을 공급하는 셈이 되어 침착 피브린이 0.19 → 0.30 으로 늘고, 순사망률이 7.5% → 9.2% 로 오히려 나빠집니다. 이것은 검증된 결과가 아니라 반증 가능한 모델 예측으로 읽어야 합니다.

모델은 피브린을 두 개의 상태로 나눕니다.

침착 속도   vDEP = KDEP · THR^1.5/(KTHD^1.5 + THR^1.5) · (FIB/FIB0)     ← 속도
침착 재고   dFDEP/dt = vDEP − KLYS·PLN_eff·FDEP − KRES·FDEP             ← 재고
장기 손상   ∝ FDEP                                                      ← 재고가 구동

모든 항응고제는 vDEP에 작용하고, 장기부전은 FDEP가 결정합니다. 그리고 shutdown 상태에서는 PLN_eff ≈ 0이므로 재고의 출구가 거의 KRES 하나뿐입니다 — 반감기 약 87시간. 재고는 며칠씩 남습니다.

저는 이 구조로 PROWESS → PROWESS-SHOCK 를 설명할 수 있으리라 예상했습니다: "속도에만 듣는 약을 재고가 이미 쌓인 뒤에 주면 소용없다." 투여 시작 시각을 훑어 보면 그렇지 않습니다.

(무투여 43.3%) 이익은 단조 감소하지 않고 24–48시간에서 최대가 되며, 72시간을 넘어서야 무너집니다. 최대점은 피브린 침착이 가장 빠른 구간을 따라갑니다. 타이밍은 중요하지만 "너무 늦어서"라는 방향은 아니었고, 따라서 이 모델은 PROWESS-SHOCK를 설명하지 못합니다. 원인은 다른 데 (모집 인구, 병용 스테로이드, 표준치료 향상) 있을 가능성이 큽니다.

이것을 지우지 않고 남겨 둡니다. 모델의 값어치는 만든 사람의 예상을 반증할 수 있다는 데 있습니다.

protein C는 τ = 7.5시간이므로 약 22시간 만에 바닥에 도달합니다. 안티트롬빈은 τ가 50시간, 섬유소원은 40시간이고, 섬유소원은 그마저 급성기 합성이 밀어 올려 정상 범위를 벗어나지 않습니다.

그래서 항응고 브레이크는 응고 기질이 고갈되기 훨씬 전에 무너집니다. "소비가 진행되어 나중에 출혈로 넘어간다"는 서사가 패혈증에서 성립하지 않는 이유입니다. 흥미롭게도 안티트롬빈의 감소는 대부분 소비 때문이 아닙니다. 48시간 시점에서 AT 손실 경로를 분해하면 정상 turnover 0.00642/h, 글리코칼릭스 손상에 따른 모세혈관 누출 0.00568/h (정상 turnover와 맞먹는 크기), 엘라스타제 분해 0.00091/h 이고, 여기에 합성이 ×0.865로 억제됩니다. 트롬빈 불활성화에 따른 화학량론적 소비는 이들보다 작습니다. 헤파린이 닿을 수 있는 항은 그중 가장 작은 것 하나뿐입니다 — 그리고 헤파린은 하필 그 항을 키웁니다.

트리거·염증 7 (PATH BLAST IL6 TNF NET HIST TF) · 내피 3 (TM EPCR GLX) · 응고인자 10 (FII FV FVII FVIII FX AT PC PS TFPI FIB) · 활성효소 3 (THR FXA APC) · 혈소판 2 (PLT PACT) · 피브린 2 (SFM FDEP) · 섬유소용해 6 (TPA PAI1 PLG PLN A2AP TAFIA) · 표지자 1 (DD) · 장기 4 (OKID OLIV OLUN OCNS) · 결과 2 (BLEEDC CUMH) · 약물 PK 9 (HEPC ENXD ENXC RTM APCX TXAC ATRAD ATRAC ARGA)

C와 N을 나란히 보십시오. APL의 침착 피브린(0.19)은 패혈증(1.29)의 15% 입니다. 같은 방정식, 같은 소비 과정인데 재고가 쌓이지 않습니다 — 유리 t-PA가 13배이기 때문입니다. 그래서 APL 환자는 장기부전이 아니라 출혈로 죽습니다.

mrgsolve 모델의 49개 ODE 전부를 독립적으로 Python/scipy(LSODA)로 재구현하여 28일간 적분했습니다. 이 과정에서 다음 결함들이 드러나 수정되었습니다.

1. 정상상태가 정상상태가 아니었음. 초기 구현에서는 자극이 전혀 없는 "정상" 환자의 섬유소원이 24시간 만에 300 → 25 mg/dL 로 붕괴했습니다. 원인은 병적 구동항들이 baseline 값 자체에 반응하고 있었던 것 (fTNF = TNF/(K+TNF) 가 TNF=10에서 이미 0.077). 모든 구동항을 baseline 위의 증분에 대해 다시 쓴 뒤에야 정상 상태가 정지했습니다. 현재: 28일간 어떤 상태변수도 1.2% 이상 표류하지 않습니다 (최대 표류는 혈소판 250→247).

2. APC가 측정되는 zymogen을 파괴하고 있었음. APC가 FV/FVIII 자이모겐 구획을 직접 소비하도록 쓰여 있어, drotrecogin alfa 투여 시 PT가 32초까지 치솟았습니다. 실제 APC는 활성화된 FVa/FVIIIa 보조인자를 불활성화합니다. prothrombinase/tenase 항에 APCF = 1/(1 + APC/KIAPC) 를 곱하는 구조로 바꾸자 PT 폭주가 사라지고, 동시에 APC가 실질적 항응고 효과를 갖게 되어 rTM 시나리오의 부호가 뒤집혔습니다.

3. 활성 TAFIa 반감기를 14배 과대설정. KDTAFI = 0.30/h (t½ 2.3시간)로 두었으나 실제 TAFIa는 t½ 약 10분입니다. 아울러 ART-123은 세포외 D1-D2-D3 단편이라 protein C는 잘 활성화하지만 TAFI는 잘 활성화하지 못하는데 (효율계수 FTAFIS), 이를 0.25로 과대 설정하고 있었습니다. 두 값을 바로잡기 전까지 모델은 트롬보모듈린 알파가 사망률을 높인다고 예측했습니다 — SCARLET과 부호가 반대. 수정 후 사실상 중립(+0.5%p)이 되어 SCARLET의 음성 결과와 맞습니다.

4. 헤파린-AT 관계를 선형으로 쓰고 있었음. 그 결과 AT 농축제 + 헤파린 병용이 사망률을 43% → 1.3% 로 낮추는 비현실적 결과가 나왔습니다. 헤파린이 촉매이며 AT 항이 포화한다는 화학을 반영(위 "곱 (1)")한 뒤 현실적인 크기로 내려왔습니다.

5. 출혈 위험도 지표에 상단 동적범위가 없었음. BIDX = 1 − Π(1−hᵢ) 는 1에 포화하므로, APL에서 "출혈이 많이 줄었다"를 표현할 수 없었습니다. 위험도를 −ln Π(1−hᵢ) (결손의 가산 척도)로 옮겨 해결했습니다.

UFH 항이 이 모델의 가장 노출된 예측입니다. 반증 가능한 가설로 읽어야 하며, 결과로 인용해서는 안 됩니다. 빠져 있을 가능성이 가장 큰 기전은 (i) 이미 손상된 장기로의 헤파린 유발 출혈, (ii) DIC에서 aPTT/anti-Xa 모니터링이 어려워 실제 임상에서는 목표 노출에 도달하지 못하는 점입니다.

그 밖의 구조적 한계:

• SOFA의 심혈관 항목이 없습니다. 혈역학·혈관수축제를 모델링하지 않았으므로 시뮬레이션 SOFA는 실제보다 최대 4점 낮습니다.
• 응고 캐스케이드는 집약(lumped) 되어 있습니다. FIX, FXI, FXII, 칼리크레인은 지도에는 있지만 ODE에서는 트롬빈 되먹임 항 하나로 압축했습니다.
• FDEP는 임의단위이며 장기별로 나뉘어 있지 않습니다. 신장/폐/간의 차이는 손상 민감도 상수로만 표현됩니다.
• 환자간 변이(IIV)와 잔차오차가 없는 결정론적 모델입니다. 사망률은 개인의 확률이 아니라 코호트 평균으로 읽어야 합니다.
• 헤파린 유발 혈소판감소증(HIT)은 지도에는 있으나 ODE에는 없습니다.

# 1) 모델 로드 및 전체 시나리오 실행
source("dic_mrgsolve_model.R")
res <- run_all()
summarise_dic(res) |> dplyr::filter(time == 48)
summarise_dic(res) |> dplyr::filter(time == 672) |> dplyr::select(scenario, MORT)

# 2) 투여 시작 시각 스윕 (PROWESS-SHOCK 가설 검정)
apc_timing_sweep()

# 3) 인터랙티브 대시보드
shiny::runApp("dic_shiny_app.R")

# 4) 지도 다시 렌더링
# dot -Tsvg dic_qsp_model.dot -o dic_qsp_model.svg
# dot -Tpng -Gdpi=150 -Gsize="80,40" dic_qsp_model.dot -o dic_qsp_model.png

두 시계를 직접 돌려 보려면 파라미터 네 개만 바꾸면 됩니다:

# 패혈증 표현형 -> APL 표현형으로 연속 변형
run_dic("sepsis", par = list(SIL6 = 0.10,   # CLOCK 1 끄기
                             SPAI = 0.15,   # CLOCK 2 뒤집기
                             KANX = 3.0,    # 아넥신 A2 증폭
                             MSUP = 0.20))  # 골수 억제

이 모델은 연구·교육 목적입니다. 실제 환자의 진단이나 치료 결정에 사용해서는 안 됩니다. 시뮬레이션된 사망률은 모델 구조와 파라미터의 결과이지 임상 예측이 아니며, 위의 "이 모델이 틀린 곳"에 적힌 불일치를 반드시 함께 읽어야 합니다.