_{Dengue · Severe Dengue · DSS — one antibody response, two channels of opposite sign}

뎅기는 하나의 항체 반응을 부호가 반대인 두 경로로 읽는 병으로 기술했다.

두 경로가 같은 구동변수를 공유하므로 "열이 떨어지고 나서 환자가 나빠진다"는 것은 두 개의 사건이 아니라 한 사건을 두 번 본 것이며, 24–48시간의 위험기(critical phase)는 항체 상승의 폭 그 자체다.

모델 안에서 체온은 인터페론 → 시상하부 PGE₂ 로만 계산되고, 누출은 NS1·TNF·VEGF·chymase → 글리코칼릭스 로만 계산된다. 항체 상승 이후 두 사슬은 어떤 방정식도 공유하지 않는다. 그런데도 최저 맥압은 해열보다 21.5시간 앞서고 헤마토크릿 정점은 20.5시간 앞선다 — 하루 안이다. 이것이 이 모델의 중심 주장이며, 규칙이 아니라 계산 결과다.

두 번째 축은 누출은 오직 쇼크를 통해서만 스스로 멈춘다는 것이다.

J = Kf · [ (Pc − Pi) − σ·(Πp − Πi) ]

σ가 떨어졌을 때 여과를 멈출 만큼 빠르게 내려갈 수 있는 항은 Pc 하나뿐이고, Pc는 그것을 먹여 살리던 혈장량이 사라졌기 때문에 내려간다. 그래서 수액소생술은 누출을 다시 켜는 방식으로 관류를 회복시키며, 수액 용량-반응은 단조가 아니라 내부 최적점을 갖는 U자가 된다.

mrgsolve 모델의 45개 ODE를 코드 번역이 아니라 적어 놓은 방정식으로부터 Python/scipy로 다시 구현하고 LSODA로 풀었다. 이 재구현이 초기 원고의 결함 다섯 가지를 드러냈고, 모두 수정했다.

1. Landis–Pappenheimer 교질삼투압 식을 알부민 농도에 적용했다. 이 식은 총단백 용이다. 그 결과 기저 순여과압이 1.5 mmHg가 아니라 13 mmHg가 되어 건강한 사람이 시간당 5 L를 누출했고, 하류의 모든 숫자가 무의미해졌다.
2. 식욕부진 항이 실행 기간 동안 15 L를 배출하고 있었다. 혈장량 감소가 모세혈관 누출이 아니라 탈수에서 나오고 있었으므로, 병태생리가 통째로 가짜였다. 기저 섭취/배설을 균형시키고 ANOREX를 0.42 → 0.12로 낮췄다.
3. 삼출액이 쌓일 수 있는 구획이 없었다. 전신 간질은 림프가 보호하므로 (140 → 1100 mL/h) 흉수·복수가 생기지 않았다. 실제로 삼출액이 쌓이는 이유는 벽측 흉막 림프의 흡수 한계가 ~0.65 mL/kg/h로 전신 림프의 1/100이기 때문이다 (Miserocchi 1997). 자체 압력-용적 관계와 배액 상한을 가진 두 번째 Starling 구획을 넣었다.
4. Kf를 손으로 정한 뒤 모세혈관전/후 저항비를 바꿨다. 기저가 어긋나 감염되지 않은 사람이 시간당 +52 mL를 누출했다. 이제 calibrate()가 "감염되지 않은 숙주는 정지 상태여야 한다"는 조건에서 Kf와 Kfs를 유도한다 (Kf = 91.77, Kfs = 13.89 mL/h/mmHg — 자유 파라미터가 아니다).
5. 일차 감염이 만성화됐다. 자가 항체가 중간 역가에 머물며 스스로를 증강시켰기 때문이다. 동종형 IgG의 4차 구조 에피토프 결합력 우위 (AVIDN = 3, de Alwis 2012)를 넣자 회복기 재발이 사라졌다.

기저 자가검정 (감염 없는 숙주, 14일): ΔVp +1.9 mL · ΔVi −33.8 mL · ΔTP +0.004 g/dL · ΔHct −0.016 % · ΔMAP +0.012 mmHg. 정지 상태다.

같은 항체 풀에서 두 개의 점유율을 읽는다. 중화는 다중 결합이 필요해 가파른 Hill 함수이고, 옵소닌화는 비리온당 IgG 하나면 FcγR에 걸리므로 빠르게 포화한다.

E(A) = (1 − N) · [ 1 + (Φ−1)·A/(A+K) ]
       ↑ 떨어지는 Hill    ↑ 올라가며 포화

떨어지는 항 × 올라가며 포화하는 항 = 종 모양. 가정한 것이 아니라 나온 것이다.

Salje 2018 (Nature 557:719) 은 코호트에서 1:21–1:80에서 위험 상승, 1:1280 초과에서 보호를 측정했다. 모델의 정점은 1:57, 보호 전환점은 1:696이다.

모체 IgG는 제대혈 역가 1:1280에서 반감기 43일로 감소한다. 최대 증강 역가 1:57까지 내려가는 데 필요한 반감기 횟수는 log₂(1280/57) = 4.49.

4.49 × 43일 = 193일 = 6.3개월 관찰된 영아 DHF 발생 정점: 6–8개월 (Kliks 1988; Chau 2009)

입력은 제대혈 역가와 IgG 반감기 두 개뿐이며, 영아 데이터는 모델에 전혀 들어가지 않았다.

기준이 늦게 울리는 이유이자, 이미 수액을 준 환자에서 이 기준이 지워지는 이유다.

σ를 고정하면 병이 사라지고, Kf를 고정해도 거의 그대로다. 투과성은 곁가지이고 체질(sieving)이 병이다. 압수용체반사를 끄면 삼출액은 줄고 중증도는 두 배가 된다 — 혈관수축이 Pc를 낮춰 누출을 막는 대신 관류를 희생하기 때문이다.

최고 바이러스혈증 차이는 0.3 log에 불과하다 — 두 경우 모두 같은 표적세포 풀을 소진하기 때문이다. 차이는 바이러스 부하가 아니라 면역병리에서 온다. (다만 질병 0.5일째 이차 감염의 바이러스혈증은 일차의 약 70배다 — Duyen 2011과 일치.)

곡선이 U자인 이유는 crystalloid가 Pc를 올리고 동시에 Πp를 희석하며, 두 항이 모두 J를 증가시키기 때문이다. 최적점(0.75×, 약 5.0 L)이 WHO 사다리 부근에 떨어진다는 것은 실제 환자에서 조정된 프로토콜에 대한 독립적인 확인이다.

소생 효율은 3배 무너진다: σ = 0.97에서는 혈장 1 mL를 남기는 데 crystalloid 5.5 mL면 되지만, 누출 최저점에서는 16.2 mL, 3× 사다리에서는 29.7 mL가 든다.

24시간이면 NS1 노출적분의 84 %가 이미 지출된 뒤다. balapiravir는 발열 후 72시간 이내, celgosivir는 48시간 이내 등록했고 둘 다 음성이었다. 모델은 그 실패를 약효가 아니라 적분의 산술로 설명한다.

코르티코스테로이드도 같은 절벽을 갖는다. 발열 시점 투여는 중증도를 0.249 → 0.195로 낮추지만 바이러스 제거를 늦춰 NS1 노출적분을 15.6k → 21.1k로 올린다. 72시간 투여의 가치는 5 %다 — Tam 2012는 72시간 이내 등록해서 아무것도 찾지 못했다.

지혈을 네 가지 요건의 곱으로 적었다 — 혈소판 수 × 피브리노겐 × 혈관벽 × 관류. 곱이므로 가장 나쁜 항이 답을 정한다.

최저점에서 가장 나쁜 항은 혈관벽이고, 혈소판은 혈관벽이 아니다. AAPT (Lye 2017, Lancet 389:1611) 도 같은 결론에 도달했다 — 모델은 시험에 맞춘 것이 아니라 구조적 이유로 동의한다.

콜로이드가 더하는 교질삼투압 항은 Starling 식에서 σ가 곱해진 채로 들어간다. Wills 2005 (NEJM 353:877) 은 512명 소아에서 전체적 차이는 없고 맥압이 가장 좁은 층에서만 콜로이드 이득을 발견했다. 모델은 그 패턴을 지시받지 않고 재현한다.

모든 숙주에게 같은 모기 접종량을 주고 항체 역가만 바꿨다 (이 스윕만은 접종 시점부터 실행한다 — 보호된 숙주는 애초에 감염되지 않을 자유가 있어야 하기 때문이다).

이 한 곡선에서 세 가지가 따라 나온다: DHF가 두 번째 감염의 병인 이유, 영아 뎅기의 연령 분포, 그리고 백신은 새로운 기전이 아니라 역가를 설정하는 장치일 뿐이므로 접종 전 혈청상태 검사가 산술적으로 강제된다는 것 (Sridhar 2018; WHO 2018 position paper).

S12 = S02: CYD-TDV를 맞은 혈청음성자는 자연 이차 감염과 구별되지 않는다. 백신이 새로운 기전을 만드는 것이 아니라 역가를 증강 구간에 놓기 때문이다. 같은 백신이 S13에서는 역가를 1:696 위로 밀어 올려 보호한다.

내원 시점(t = 48 h)은 손으로 고른 시각이 아니다. 무치료 이차 감염 경과에서 모델 자신이 WHO 경고징후 3개를 처음 만족하는 순간이다.

45개 ODE, 17개 기능 블록:

자유롭지 않은 파라미터들. Guyton의 교과서 값 (Pc 17.3, Pi −3.0, Πp 27.4, Πi 8.0 mmHg, 기저 림프류 140 mL/h)을 넣으면 두 여과계수는 선택의 대상이 아니다: calibrate()가 "감염되지 않은 숙주는 정지해 있어야 한다"는 조건에서 Kf = 91.77, Kfs = 13.89 mL/h/mmHg를 유도한다.

library(mrgsolve); library(dplyr); library(ggplot2)
mod <- mread("denv_mrgsolve_model.R")

# 이차 감염, 무치료
out <- mod |> param(ABH0 = 55) |> mrgsim(end = 336, delta = 0.5)
plot(out, LOG10V + NS1 + SIGMA + Hct + PP + EFFUS + PLT + TEMP ~ time/24)

# 대시보드
shiny::runApp("denv_shiny_app.R")

# 독립 검증 재실행 (numpy + scipy 필요)
python3 denv_reference_model.py

• 혈청형을 구분하지 않는다. DENV-1~4는 복제 적합도와 교차반응 구조가 다르지만 모델은 스칼라 역가 하나와 FCROSS 하나만 갖는다. 어떤 혈청형 순서가 가장 나쁜지는 말할 수 없다.
• 잠복기를 다루지 않는다. t = 0은 발열 시점이다. 모든 시나리오가 같은 바이러스혈증에서 출발하므로 항체 상태만이 유일한 차이다. 역가 스윕만 접종 시점부터 실행한다.
• 연령을 다루지 않는다. 소아는 같은 매개체 부하에서 성인보다 많이 누출한다 (Gamble 2000). 이 모델은 70 kg 성인 기준이다.
• 누출의 공간적 이질성을 다루지 않는다. 흉막강과 복강을 단일 구획과 단일 유순도로 묶었다.
• 응고 캐스케이드가 없다. 피브리노겐은 상태변수 하나이며 트롬빈, protein C 축, 섬유소용해가 없다.

σ가 0.97로 고정되면 중증도가 0.372 → 0.091로 떨어진다는 것은 이 모델에서 가장 강한 단일 주장이다. 사람에서 반사계수를 직접 측정할 방법이 없으므로, syndecan-1과 hyaluronan 탈락 지표를 σ의 대리로 쓴 것에 전적으로 의존한다. Suwarto 2017이 그 대리를 뒷받침하지만 정량적 사상(mapping)은 이 모델의 것이며 독립 검증을 받지 않았다.

교육·연구 목적의 정성적·반정량적 QSP 모델입니다. 공개 문헌과 임상시험 데이터로 구성했으나 독립적으로 검증·인증되지 않았으며 실제 임상 의사결정, 처방, 또는 규제 제출에 사용해서는 안 됩니다.