66-ODE mrgsolve 모델 · 21-클러스터 190-노드 311-엣지 기계론적 지도 · 23개 치료 시나리오 · 11-탭 Shiny 대시보드 · 154편 PubMed 문헌

루이소체 치매(DLB)의 약물치료는 서로 어긋나는 것처럼 보이는 사실들의 목록입니다.

• 콜린에스터라제 억제제(ChEI)가 알츠하이머병보다 더 잘 듣는다.
• 레보도파는 파킨슨병보다 덜 듣는다.
• 항정신병약은 치명적일 수 있다 (심한 신경이완제 민감성, 사망률 2–3배).
• 5-HT2A 역작용제(피마반세린)는 환시에 듣지만 없애지는 못한다.
• ChEI 임상시험은 인지 점수보다 정신행동·인지 변동 지표에서 더 큰 효과를 보고한다.

교과서는 이것들을 각각 다른 항목으로 나열합니다. 이 모델의 주장은 이 다섯 개가 하나의 구조적 사실의 귀결이라는 것입니다.

세 상행 전달계 모두에서 전시냅스 병변은 심각하지만, 후시냅스 수용체 지형은 계마다 다른 방향으로 재편된다.

모델은 같은 3-인자 전달자

DRIVE = 전시냅스 용량 × 후시냅스 밀도 × (1 − 약물 점유율)

를 세 번 씁니다. 다른 것은 가운데 인자의 미분방정식뿐입니다.

dxdt_M1R  :  target = M1BASE − KTAUM1·PTAU              // tau에만 반응 → DLB에서 보존
dxdt_D2R  :  target = 1 + KD2UP·denervation·UPCAP       // UPCAP은 변연계 α-syn이 죽인다
dxdt_HT2A :  target = 1 + KH2UP·denervation
                        + KH2NEO·(신피질 섬유)           // 올라간다

dlb_mrgsolve_model.R 안에는 "ChEI는 DLB에서 더 잘 듣는다"거나 "DLB 환자는 신경이완제에 민감하다"는 규칙이 없습니다. 그 사실들은 출력입니다.

시나리오 12 · 13 · 14를 나란히 돌려 보십시오. 완전히 동일한 리스페리돈 1 mg/일 노출이고, 바뀌는 것은 PHENO 하나이며, PHENO는 초기 병리 분포(뇌간/변연계/신피질 α-시누클레인, tau, 아밀로이드의 시작값)만 설정합니다.

D2 점유율은 세 군에서 같습니다. 다른 것은 예비능뿐이고, 결손은 예비능이 적을수록 증폭됩니다. 모델이 DLB와 PD 치매를 비슷하게, AD와는 극명히 다르게 예측하는 것은 문헌과 정합적입니다 — 신경이완제 민감성은 DLB 고유가 아니라 루이체 질환 전체의 특징입니다(McKeith 1992; Aarsland 2005).

부수 예측. 무투약 상태에서는 OCCD2 = 0 이므로 DEFICIT = 0 이고 NSENS = 0 입니다 — 질환이 아무리 진행해도 그렇습니다. 즉 이 모델에서 신경이완제 민감성은 중증도 이정표가 아니라 약물 사건입니다. 이것은 사후적 합리화가 아니라 방정식의 형태에서 나오는 결과입니다.

주의(ATTM)는 약이 끌어올리는 수준이 아니라, 안장-절점 근방에 놓인 양안정계의 상태입니다.

dxdt_ATTM = KATT · ( −ATTM³ + ALPHAB·ATTM + DRIVEA − ATTOFF )

임상에서 채점되는 "변동"은 상태 전환입니다. 전환에는 두 개의 상태가 있어야 하므로, 옳은 척도는 고정점의 곡률이 아니라 계가 양안정 영역 안에 얼마나 깊이 들어와 있는지입니다 — 이 3차 함수에서 그 띠는 |DRIVEA − ATTOFF| < 2(α/3)^1.5 이고 구동력 단위로 약 0.157 폭입니다.

BISTAB  = max(1 − |DRIVEA − ATTOFF| / DCRITB, 0)
AROUSD  = 각성 불안정성 (LC + PPN 소실)
FLUCTGT = SIGN0 · (FLBASE + BISTAB · (ANOISE0 + KNOISE·AROUSD))

양안정성은 전환의 기회를 주고, 실제로 전환을 일으키는 소음은 뇌간 각성계 (청반 + PPN)에서 옵니다. α-시누클레인은 이 둘을 파괴하고 tau는 대체로 비켜갑니다 — 그래서 변동은 DLB의 핵심 특징이고 AD에서는 부수적입니다. 두 계가 같은 3차 함수를 지나는데도 그렇습니다.

모델이 만드는 검증 가능한 예측: ChEI는 평균(MMSE)보다 분산(CAF)을 비례적으로 더 크게 개선한다. 도네페질 10 mg, 20주:

이 3.49라는 숫자는 어떤 데이터에도 적합시키지 않았습니다. 반증 가능한 주장입니다.

또한 변동은 비단조입니다 — 경증–중등도에서 최대(모델: 진단 후 약 10개월에 CAF 8.2)이고, 상태가 하위 분지로 완전히 떨어진 뒤에는 다시 줄어듭니다. 초안의 선형 모델은 이것을 만들 수 없었습니다(§5 참조).

VHDRIVE = (1 − 상향 증거 충실도) × (1 − 하향 주의 결속) × (VHFLOOR + 5HT2A 신호)

세 인자가 동시에 나빠져야 합니다. 곱이기 때문에 어떤 단일 기전도 환시를 설명하지 못하고, 어떤 단일 기전도 환시를 없애지 못합니다. 문헌에서 후두엽 저대사만으로도, 콜린성 소실만으로도, 5-HT2A 상향조절만으로도 환시군과 비환시군이 깔끔히 갈리지 않는 반면 그 결합은 갈린다는 것이 이 구조의 근거입니다 (Collerton 2005의 PAD 모형).

VHFLOOR가 있는 이유도 같은 논리입니다. 이것이 없으면 모델은 피마반세린이 환시를 거의 없앤다고 예측하는데, 시험 결과는 그렇지 않습니다(SAPS-PD −3.06, 약 1/3). 모델 계산: 환시 부담 −39.6%.

초안에서는 GBA1 되먹임 고리(GCase↓ → GlcCer↑ → 올리고머 분해 지연 → 올리고머↑ → GCase 수송 차단 → GCase↓)가 안장-절점 분기를 가지며, 따라서 질환 조절에 기한(deadline) 이 있다고 주장했습니다. 실제로 고리 이득을 계산해 보니

d ln GlcCer/d ln GCase × d ln KOLDE/d ln GlcCer
                       × d ln OLIG/d ln KOLDE × d ln GCTGT/d ln OLIG  ≈  0.17–0.26

로 1보다 작았습니다. 즉 단안정입니다. 문헌이 지지하는 범위 안에서 Hill 계수를 올려 봐도 1을 넘기지 못했고, 넘기려면 파라미터가 작위적이 되어야 했습니다.

그래서 주장을 바꾸었고, 모델 안에 반증 시험을 남겼습니다 — 시나리오 20b: 앰브록솔 2년 투여 후 중단. 진짜로 양안정이라면 GCase는 구제된 분지에 머물러야 합니다.

중단하면 무치료 수준(0.167)까지 완전히 되돌아옵니다. 양안정이 아닙니다.

또한 조기(19)와 지연(20)은 5년 시점 GCase가 사실상 같습니다(0.268 대 0.266). 다른 것은 억제된 상태로 보낸 시간의 적분이고, 그것이 3년 MMSE 8.50 대 6.48의 차이로 나타납니다. 지렛대 길이의 문제라는 말의 정확한 뜻입니다.

따라서 이 모델이 실제로 지지하는 주장은 "기한을 놓치면 끝"이 아니라 "일찍 시작할수록 지렛대가 길다" 입니다. 약한 주장이지만, 유지할 수 있는 주장입니다. (GBA1 유전형 자체의 용량-반응은 견고합니다 — 무치료 5년 신피질 섬유 부하: GBAF 1.00 → 0.711, 0.75 → 0.788, 0.55 → 0.816.)

아래 값은 모델을 돌려서 얻은 것이며 주장한 것이 아닙니다. mrgsolve 2.0.1 / R 4.3.3, LSODA, rtol = atol = 1e-8. 초안이 문헌과 어긋날 때는 목표가 아니라 모델을 고쳤습니다.

방정식은 동일하고 초기 병리 분포만 다릅니다.

세 지표 바이오마커(MIBG · DaTSCAN · EEG)가 정확히 진단적으로 옳은 방향으로 갈라집니다. 어느 것도 지정된 값이 아니고, 전부 계산된 값입니다.

정상상태(투여 350–400일), 0.02일 격자.

초안은 리바스티그민이 혈장 농도로 작용하도록 썼습니다. 그러면 작용 지속시간이 1.5시간이 되어 12시간 간격 투여가 무의미해집니다. 카바밀화된 효소를 별도의 상태 변수로 만들어야 했고, 그 회복 속도는 약물 소실이 아니라 효소 재합성(반감기 약 9시간)이 결정합니다.

dxdt_CARBA = KCARB·CRIV·(1 − CARBA) − KDECARB·CARBA     // KDECARB = ln2 / (9 h)

부수 효과: 위장관 부작용은 Cmax로 구동되고 효능은 카바밀화 효소가 적분한 노출로 구동되므로, 패치가 같은 억제율을 훨씬 낮은 부작용 지표로 달성한다는 IDEAL 연구 결과가 따로 코딩하지 않고 나옵니다.

• 도네페질 +2.26 (12주) 은 Mori 2012의 +2.2와 사실상 일치합니다.
• 리바스티그민 ΔNPI −32.9% 는 McKeith 2000의 약 30%와 일치합니다.
• 도네페질 + 항콜린제: 같은 약, 같은 용량인데 효과가 +2.26에서 +0.26으로 붕괴합니다. 이것은 ACHSIG = ACHS × M1R × (1 − 0.18·ANTICH) 라는 한 항의 결과이며, 임상에서 가장 흔한 의원성 오류의 정량적 표현입니다.
• ChEI 효과의 표현형 의존성: 도네페질 12주 ΔMMSE는 DLB에서 +2.26, AD에서 +1.76 (비율 1.29). tau가 후시냅스 M1을 가져가 버리면 전달자가 곱할 것이 줄어들기 때문입니다.

DLB에서 반응이 둔화되는 이유는 모델 안에서 세 가지가 동시에 작용합니다: (a) 변연계 α-시누클레인이 후시냅스 선조체 통합성(UPCAP)을 떨어뜨린다, (b) D2 상향조절이 일어나지 않는다, (c) DLB 파킨슨증의 상당 부분이 애초에 도파민성이 아니다 — MOTNDA·(FIBN + 0.5·FIBL) 항은 레보도파가 손댈 수 없습니다. 진단 시점 DLB에서 이 비도파민성 몫은 UPDRS-III의 약 30%이고, PD 치매에서는 약 7%입니다.

음성 결과를 음성 결과로 보고합니다. 모델은 두 표현형을 평균 변화에서는 가르지만(−11.9% 대 −14.7%, n=400) 반응자 비율에서는 가르지 못합니다(48.0% 대 48.2%). 흔히 인용되는 "DLB 약 1/3 대 PD 약 90%"라는 대비는 DLB와 초기 파킨슨병의 비교이며, 이 모델에는 초기 PD 팔이 없습니다 — PD 치매의 레보도파 반응성 자체가 이미 둔화되어 있습니다. 그 대비를 재현하려면 네 번째 표현형을 추가해야 하고, 하지 않았습니다. 48%/48%를 어떤 주장의 근거로 인용하지 마십시오.

이 절이 이 README에서 가장 쓸모 있는 부분입니다. 아래는 모두 모델을 돌려 보고 고친 것입니다.

1. 응집 고리가 발산했다. 첫 버전은 용량 제한 항이 없어 섬유 부하가 6개월에 0.35 → 27로 폭주하고 시스템이 NaN이 되었습니다. 무한 자가촉매는 질환 모델이 아니라 발산입니다. (1 − OLIG), (1 − FIB) 포화 항을 넣어 시그모이드로 만들었습니다.
2. 섬유 방출을 질량 소실로 잘못 뺐다. − KREL·FIB를 섬유 방정식에서 빼는 바람에 전체 병리가 오히려 퇴행했습니다(0.35 → 0.066). seed 방출은 미량의 분비 플럭스이지 질량 sink가 아닙니다.
3. 주의 모델이 선형이었다. 그러면 변동이 중증도에 비례해 계속 커진다고 예측하는데, 임상적으로 변동은 경증–중등도에서 가장 두드러지고 중증기에는 줄어듭니다. 3차 함수는 이 비단조성을 만들고, 선형 모델은 만들 수 없었습니다.
4. 곡률로 변동을 측정했더니 봉우리가 3.5개월밖에 지속되지 않았다. 1/√curvature는 분기점에서만 특이해지므로 시간축에서 너무 좁습니다. 양안정 영역의 깊이로 바꾸자 약 2년(705일) 지속되는, 임상적으로 맞는 창이 나왔습니다.
5. 표현형이 라벨이었다. 처음에는 PHENO가 연결성 가중치만 바꿨는데, 초기 섬유 부하는 세 팔에서 동일했습니다. 그래서 DLB와 PD 치매가 레보도파 반응과 신경이완제 민감성에서 구별되지 않았습니다. 표현형이 초기 지역 분포를 설정하도록 바꾸자 두 문제가 한꺼번에 해결됐습니다.
6. 신경이완제 민감성을 잔여 신호의 절대 문턱으로 썼다. 그러면 진행된 DLB 환자가 약을 안 먹어도 민감성 반응을 일으켰습니다. 예비능(무투약 상태의 후시냅스 용량)과 결손(약물이 만드는, 예비능으로 증폭된 차단)을 분리하니 OCCD2 = 0 ⇒ NSENS = 0 이 되어 옳아졌습니다.
7. 운동 점수가 (1 − 도파민 신호)² 이었다. 그러면 건강한 선조체도 D2를 58% 차단하면 UPDRS-III가 24까지 올라갑니다. 실제로는 건강한 선조체는 예비능이 있어 경미한 추체외로 증상만 보입니다. 시그모이드 예비능 곡선 + 종말 소실 지수 (TERMEXP = 1.6, DaTSCAN 매핑과 같은 지수)로 바꾸니 AD +7.1 대 DLB +21.4가 나왔습니다.
8. 레보도파 전환 이득이 10배 컸다. 첫 버전은 300 mg/일이 선조체 도파민을 거의 두 배로 만들었습니다. AADC와 VMAT2가 대부분 소실된 그 종말에 있다는 점을 넣어야 했습니다(AADCF, VMATF).
9. 항체의 CSF 농도가 88 mg/L 로 나왔다. CSF를 혈장의 질량 sink로 쓴 탓입니다. 분배로 바꾸어 정상상태 CSF/혈장 = 0.3%가 되게 했습니다.
10. $OMEGA를 선언만 하고 쓰지 않았다. 개인간 변이가 어떤 파라미터에도 적용되지 않아 "가상 환자군"이 전부 동일인이었고, 반응자 비율이 0% 아니면 100%로 나왔습니다. 진단 시점의 잔존 신경 수와 병리 부하에 ETA를 걸었습니다.
11. 그 다음에는 반대 문제가 생겼다. 난수 효과가 결정론적 시나리오 비교로 새어 들어와 PHENO 대조군끼리 비교가 불가능해졌습니다. run_scn()이 zero_re()를 쓰도록 했고, 변이는 분포가 관심 대상인 responder_rates()에서만 켭니다.
12. GBA1 스위치가 스위치가 아니었다. 위 §2(4).
13. 초기 조건이 평형이 아니었다. 모든 시나리오의 처음 6개월이 질환 진행이 아니라 모델이 자리를 잡는 과정이었습니다. $MAIN에서 빠른 상태(ACh, M1, 주의 상태, 변동, 인지, 운동, RBD, 자율신경, 졸림)를 각자의 평형에 놓았습니다 — 주의 상태는 3차 방정식이므로 Newton 반복으로 풉니다.
14. 그 Newton 반복이 처음에 잘못된 분지로 수렴했다. 구동력의 부호로 초기값을 골랐더니 새로 진단된 환자가 하위 분지에서 시작해 MMSE가 4점 낮게 나왔습니다. 진단 시점의 환자는 건강에서 내려온 것이므로 아직 떨어지지 않았습니다 — 어느 분지에 있는지는 현재 구동력이 아니라 이력의 문제이고, 그것이 바로 양안정성의 뜻입니다. 항상 상위 분지에서 출발하도록 고쳤습니다.

대조군을 짝지어 배치했습니다 — 모든 주장이 차이로 읽히도록.

source("dlb_mrgsolve_model.R")

neuroleptic_demo()   # 동일 노출, 세 수용체 지형 (§2-1 표)
levodopa_demo()      # 동일 노출, 두 표현형
responder_rates()    # 가상 환자군의 반응자 비율 (개인간 변이 사용)
ambroxol_demo()      # GBA1 고리: 조기 vs 지연 vs 중단
chei_ratio()         # 변동/평균 개선 비율 — 모델의 반증 가능한 예측
run_all()            # 22개 시나리오 전체
summarise_scn(run_all())

# 기계론적 지도 렌더링
dot -Tsvg dlb_qsp_model.dot -o dlb_qsp_model.svg
dot -Tpng -Gdpi=150 dlb_qsp_model.dot -o dlb_qsp_model.png

# ODE 모델
install.packages(c("mrgsolve", "dplyr", "tidyr", "ggplot2", "shiny"))
source("dlb_mrgsolve_model.R")
out <- mrgsim_df(zero_re(mod), end = 2920, delta = 1)

# Shiny 대시보드
shiny::runApp("dlb_shiny_app.R")

mrgsolve는 C++ 컴파일러를 필요로 합니다(Linux는 r-base-dev, macOS는 Xcode CLT, Windows는 Rtools).

zero_re()를 쓰십시오. $OMEGA가 정의되어 있으므로 mrgsim()을 그냥 부르면 매번 다른 난수 효과가 뽑혀 결정론적 비교가 재현되지 않습니다. run_scn()은 내부적으로 이미 zero_re()를 씁니다.

1. GBA1 되먹임은 양안정이 아닙니다. §2(4). "질환 조절의 기한"이라는 초안의 주장은 철회했습니다.
2. FLUCTGT의 함수 형태는 적합된 것이 아닙니다. 인지 변동이 양안정 주의 상태의 분산이라는 것은 문헌과 정합적인 해석이며, 구체적 함수형은 선택입니다. 그것이 만드는 3.49배라는 예측이 이 선택의 반증 가능한 내용입니다.
3. KSUPP(변연계 α-syn이 후시냅스 선조체 통합성을 억제하는 기울기) 는 측정된 값이 아닙니다. 신경이완제 민감성 발생률에 맞춰 역산한 단일 파라미터입니다.
4. 모든 신경 소실 속도상수는 서로 상관되어 있습니다. 자연경과 기준점 여섯 개를 동시에 맞추도록 조정된 값이므로 개별 값에 생물학적 의미를 두어서는 안 됩니다.
5. 리바스티그민의 ΔMMSE +3.9는 과대예측일 가능성이 높습니다. DLB 리바스티그민 시험(McKeith 2000)의 1차 평가변수는 NPI-4였고 모델은 그것을 잘 맞춥니다(−32.9% 대 약 30%). 그러나 어떤 ChEI도 MMSE를 4점 올리지 않습니다. BuChE 병용 억제의 이득(BCHEFR/KBCHUP)이 과대평가된 것으로 보이며, 도네페질과의 직접 비교 데이터가 없어 보정할 근거가 없습니다.
6. 환시가 임상 문턱을 넘는 시점(26개월)이 늦습니다. 실제 DLB에서는 환시가 진단 전후에 이미 흔합니다. 초기 신피질 섬유 부하(FIBN_0)를 올리면 맞출 수 있지만 그러면 다른 기준점이 어긋나므로, 맞추지 않고 그대로 보고합니다.
7. 레보도파 반응자 비율 대비는 음성 결과입니다. §4 참조. 모델은 DLB와 PD 치매를 평균 변화로는 가르지만 반응자 비율로는 가르지 못하며, 초기 파킨슨병 팔이 없습니다.
8. 전향적 검증은 없습니다. 이 모델의 어떤 예측도 새 데이터로 확인되지 않았습니다.

본 모델은 공개 문헌에 기반한 교육 및 연구 목적의 반정량적 QSP 모델입니다. 독립적으로 검증·인증되지 않았으며, 실제 임상 의사결정, 처방, 또는 규제 제출에 직접 사용해서는 안 됩니다. 파라미터와 가정은 설명을 위한 근사치입니다.

This is a semi-quantitative QSP model built from public literature for education and research. It has not been independently validated or qualified and must not be used for clinical decisions, prescribing, or regulatory submission.

라이선스: 저장소 LICENSE 참조.