Coronary Microvascular Dysfunction · Angina/Ischaemia with No Obstructive Coronary Arteries

184-노드 19-클러스터 기계론적 지도 · 60-ODE mrgsolve 모델(2 심근층 × 14 약물) · 10-탭 Shiny 앱 · PubMed 직접 조회 문헌 229편 · 의존성 없는 Python 참조 구현(모든 수치의 원본, 결함 25건 기록)

CFR은 비(ratio)다. 같은 1.9라는 값이 분모가 커져서(안정 혈류가 과다 — 기능적 endotype) 생기기도 하고 분자가 눌려서(최대충혈 혈류가 구조에 막혀 — 구조적 endotype) 생기기도 한다. 두 환자는 같은 숫자를 받고 서로 반대 방향의 약이 필요하다. 이 모델은 그 두 항을 절대로 합치지 않는 것을 유일한 설계 원칙으로 삼는다.

임상에서 쓰는 미세혈관 지표는 전부 두 양의 비이거나 차이다:

CFR   = v_hyper / v_rest              두 개의 혈류, 하나의 숫자
MR    = Pd / v                        저항이지 혈류가 아니다
DPTI  = (Pd − LVEDP) × t_diastole     공급은 이완기에만 산다
SPTI  = P_sys × t_systole             요구는 수축기에만 쓴다
결손  = MVO2 − v·k·CaO2·E_max         환자가 느낄 수 있는 유일한 양

여기서 네 개의 결과가 따라 나온다. 모델은 이것들을 가정하지 않고 산출한다.

기준 자료는 Rahman 등의 Circulation 2019(ANOCA 85명, PMID 31707835)이다. CFR<2.5를 미세혈관 기능장애로 정의하면 53%가 해당하고, 그중 62%는 최대충혈 미세혈관저항이 정상(<2.5 mmHg/cm/s) 이며 38%만 상승해 있다. 안정 미세혈관 저항은 기능적군 4.2±1.0, 구조적군 6.9±1.7, 대조군 7.3±2.2 mmHg/(cm/s)였다.

모델은 다섯 개의 유량 상수만 이 자료에 맞추고(§6) 나머지를 예측한다.

두 CMD endotype의 CFR은 0.31 차이(1.83 대 2.14)인데 절대 최대관류는 2.41 대 1.54 mL/min/g, 57% 차이다. 기능적 endotype의 최대충혈 유속은 대조군의 96%, 구조적 endotype은 61%다. 비는 그 차이를 볼 수 없고 절대 혈류는 볼 수 있다. 이것이 예비능 비(reserve ratio) 대신 절대 혈류를 재려는 최근 흐름의 정량적 근거이며, 모델은 비를 쓸 때 무엇을 잃는지를 숫자로 말한다.

자동조절은 안정 시 공급이 요구를 맞추도록 긴장도를 설정한다. 따라서 최대충혈 MR(= R_min을 고정)이 주어지면 안정 MR은 예측된다. 대조군의 최대충혈 MR만 보정했는데:

구조적 endotype의 안정 MR은 보정하지 않은 예측이며 관측 범위 안에 떨어진다. 자동조절이 R_min 상승을 보상하려고 안정 긴장도를 낮추고, 그 보상이 예비능을 먹는다.

그런데 기능적 endotype에서는 이것이 실패한다. 제어기를 켠 채로 offset을 0으로 두면 안정 MR은 7.73(대조군과 같은 값)이 되고 CFR은 3.36이 된다(관측 4.2 / 1.83). 손으로 긴장도를 낮춰봐도 제어기가 한 스텝 안에 되돌린다. 즉 낮은 안정 MR과 정상 최소저항의 공존은 "긴장도가 낮은 상태"로 표현할 수 없고, 오직 제어기 결함으로만 표현된다. 그리고 그 결함의 크기는 유도된다:

기능적 endotype의 세동맥은 대사 요구가 실제보다 92% 높은 것처럼 확장한다.

요구가 그대로인데 안정 혈류가 92% 높다면 안정 시 심근 산소추출률이 그만큼 낮아야 한다. 모델: 대조 0.689 대 기능적 0.383 — 정상의 56%. 관상정맥동 산소포화도가 그만큼 높아야 한다. 만약 측정된 안정 추출률이 정상이라면 제어기 결함 해석은 틀렸고, 낮은 안정 MR은 측정 조건의 산물(불안·조영제·앙와위 도관실 혈역학)로 봐야 한다. 어느 쪽이든 혈액가스 한 번으로 반증된다 — 이 모델이 제안하는 가장 싼 실험이다.

심박수는 요구를 올리고(장력-시간 곱) 동시에 심내막하가 관류되는 이완기 창을 줄인다. 부호가 같다. 고정 부하(wl=3.2)에서 구조적 endotype의 심박수를 훑으면:

68 → 55 bpm에서 심내막하 결손은 2.426 mL O2/min/100 g 감소하는데, 그중 1.034(43%)가 이완기 관류시간이고 1.392(57%)가 요구 감소다. 순수한 심박수 감소 약물도 공급 측 작용을 가지며, 다른 경로로 같은 양의 요구를 없애는 것과 교환 가능하지 않다.

같은 결과를 문턱으로 읽으면 더 임상적이다 — 심내막하 결손이 처음 나타나는 부하:

심박수만으로 허혈 문턱이 48% 움직인다. 그리고 endo/epi 비가 1.0을 지나는 지점이 HR 85 부근인데, 이는 Rahman이 유발성 허혈의 정의로 쓴 바로 그 기준이다.

PRIZE(PMID 39217504)는 미세혈관 협심증 118명에서 지보텐탄 10 mg 12주를 시험해 Bruce 지속시간 −4.26초(95% CI −19.60 ~ +11.06) 를 얻었다. 혈압은 내려갔고 혈중 ET-1은 올라갔으며(ETA 매개 청소 차단의 표적 매개 효과 — 모델이 이 방향을 틀리게 잡으면 약이 이긴다고 예측한다), 이상반응 60.2% 대 14.4%로 체액 보유가 우세했다.

모델의 집단 가중 분해:

세 항의 내용이 이 절을 쓰기 시작할 때의 예상과 달랐고, 산수가 예상을 반박했다:

1. 미세혈관 이득이 정확히 0이다. ETA 매개 긴장도를 없애는 것은 없앨 긴장도가 남아 있는 곳에서만 도움이 된다. 기능적 endotype은 최소저항이 정상이므로 얻을 것이 없고, 구조적 endotype의 천장은 해부학적이므로 수용체 길항제가 올릴 수 없다. 약은 완벽하게 on-target이면서 때릴 표적이 남아 있지 않을 수 있다.
2. 혈압 강하는 오히려 작은 이득(+2.41초) 이다. 수축기압을 낮추면 벽응력 요구가 이완기 구동압보다 빨리 줄어든다 — 요구는 수축기압을 장력-시간 곱으로 싣고 공급은 이완기 평균만 싣기 때문이다.
3. 체액 보유가 음성 결과 전부(−6.99초) 를 설명한다. LVEDP는 심내막하 구동압 (Pd − LVEDP)에서 직접 빠지므로, 시험의 최대 이상반응과 1차 종점 실패는 같은 사건을 두 번 측정한 것이다.

이는 막힌 결론이 아니라 행동 가능한 읽기다. 10 mg에서 엔도텔린 가설은 깨끗하게 검정되지 않았다 — 종점을 움직인 것은 수용체가 아니라 나트륨 보유였다. 두 가지 설계가 따라 나온다: 이뇨제 병용(또는 저용량)으로 재측정, 또는 관상동맥 ETA 차단과 신장 나트륨 처리를 분리하는 분자. 같은 10 mg의 더 큰 시험은 같은 체액을 다시 측정할 것이다.

RWISE(PMID 26614823)는 전체적으로 음성이었고 CFR<2.5 하위군에서만 개선을 보였다. 모델은 그 희석을 산수로 재현한다(Rahman의 구성 47% / 33% / 20%):

약에 대해 바뀐 것은 아무것도 없고 표적 기전의 유병률만 바뀌었다. 기계론적 효과의 53%만 관측 가능해진다. 두 값 모두 임상적 중요 차이(10 U) 미만이라는 점도 그대로 보고한다 — 모델은 이 약에 임상적으로 의미 있는 반응자 하위군이 존재하지 않는다고 예측하며, RWISE의 하위군 신호는 빈도 척도에서 유의에 도달한 실재하지만 작은 효과로 본다.

WARRIOR(PMID 41932694, 여성 2476명, 2.5년)의 1차 MACE HR은 1.13(0.94–1.37), 오염 보정 민감도 분석은 0.74였다. 모델은 구조적 endotype에서 참 위험비 0.897 을 산출하고, 관측 가능한 비를 배경 오염 c의 함수로 쓴다:

두 번째 문제는 기구(instrument)다. 약의 표적은 구조적(τ_ML 180일, τ_CAPD 240일) 인데 MACE를 지배한 종점은 협심증 입원이고, 그것은 증상 부담(τ_SAQ 14일)과 어떤 혈관작용 약물도 건드리지 않는 중추 감작 성분이 끈다. 2.5년에 걸쳐 IMT가 얻는 것은 CFR +0.158인데 SAQ는 +2.39 U(MCID 10)다. 치료는 미세혈관에 대해 약속한 일을 하고도, 자신이 채점받는 종점에 도달할 수 없다.

CorMicA(PMID 30266608)는 endotype 연동 치료로 6개월 SAQ +11.7 U(95% CI 5.0–18.4)를 얻었다. 모델(대조군 = endotype 무관하게 처방된 β차단제):

관측 +11.7 U의 절반 정도로 과소예측한다(방향과 자릿수는 일치). 이득의 대부분이 경련성 계층에서 나오는데, 이는 β차단제가 경련성 협심증에서 해롭다는 임상 사실이 모델에서 창발한 것이다. 계층화가 이기는 이유는 약리학이 아니라 기계적이다: 같은 처방이 한 endotype에는 맞고 다른 endotype에는 틀리므로, 비계층화 군은 이득과 해를 평균한다. 그 평균이 통상적 시험이 "효과 없음"으로 보고하는 값이다.

일곱 개의 상수만 일곱 개의 발표된 목표에 대해 풀었고(손으로 조정하지 않음), 나머지는 사전에 고정했다.

Rahman의 기능적군 세 숫자는 서로 정합적이다(4.2 / 2.30 = 1.83 = 그들의 CFR). 동일 대동맥압에서 측정하면 CFR = MR_rest/MR_hyp가 항등식이기 때문이며, 따라서 둘을 맞추면 셋째가 고정된다 — 모델의 기능적 CFR은 자유롭지 않다.

Kelshiker 등의 메타분석(PMID 34849697)에서 온 위험 기울기 — CFR 0.1 단위 감소당 사망 HR 1.16, MACE HR 1.08 — 는 보정하지 않고 그대로 넣었다.

최소저항이 정상이므로 심내막하 공급-요구 결손이 어떤 부하에서도 사실상 0이다 (24주 시나리오 표의 burden 열). 그런데 이 환자들은 협심증이 있다. 따라서 모델 구조상 그 통증은 구심성(A1-아데노신) 신호와 중추 감작이 운반해야 한다. 결과:

• 항허혈 약물이 이 endotype에서 실패한다 — RWISE가 본 것.
• 아미노필린(아데노신 수용체 길항제)이 CFR을 +0.012(11개 팔 중 5위, 위약과 구별 불가)만 움직이면서 Bruce 시간을 +147.5초 늘린다 — 어떤 혈관작용 약물의 두 배. Elliott 등(Heart 1997, PMID 9227295)이 관측한 바로 그 패턴이며, 모델은 이를 적합이 아니라 구조에서 재현한다.
• 그리고 구조적 endotype에서는 도움이 되지 않거나 해로울 것으로 예측한다 — 거기서는 A2A 차단이 실제로 쓰이고 있는 확장 예비력을 깎기 때문이다.

11개 약물 × 3 endotype에서 ΔCFR과 증상 이득의 순위상관:

CFR은 구조적 endotype(혈류가 곧 병)에서 거의 완벽하게 순위를 매기고, 그렇지 않은 두 endotype에서 나빠진다. 초기 버전은 여기서 부호 불일치를 주장했으나 그것은 결함 B24의 산물이었고 철회했다(§9). 남는 것은 더 약하고 더 구체적인 주장이다.

그리고 MRR은 이것을 구제하지 못한다. MRR = (CFR/FFR)(Pa_rest/Pa_hyper)인데 약물은 두 상태 모두에서 압력을 낮추므로 보정항이 상쇄된다. 이 모델에서는 Pa_rest = Pa_hyper이므로 상쇄가 정확하고 MRR = CFR/FFR 항등, ΔMRR = ΔCFR/FFR 이다. MRR이 값을 발휘하는 대상은 심표면 협착이며 약물의 자체 혈역학이 아니다 — 두 문제는 쉽게 혼동된다. 치료 중에도 해석이 유지되는 지표는 최대충혈 저항 자체다: 최소저항에 실제 효과가 없는 약에서 ΔMR_hyp는 0 근처인데 ΔCFR은 아니다. 혈압을 낮추는 약을 시험하면서 생리적 종점을 원한다면 예비능 비가 아니라 최대충혈 미세혈관저항을 미리 정해야 한다.

최대충혈 MR ≥2.5는 "구조적"으로 읽히지만 그것을 올리는 것은 두 가지다: 최소 반경을 고정하는 내향 리모델링·모세혈관 소실(수년 단위로 비가역)과, 아데노신이 완전히 되돌리지 못하는 수축긴장(보정값 87.6% 반전, 12.4% 잔존 — 몇 주 단위로 가역). 라벨은 둘을 구별하지 못하지만 재측정은 구별한다: 모델에서 구조적으로 분류된 환자에게 Rho-kinase 억제제를 21일 주면 일부가 문턱 아래로 내려간다.

예측: 환자에게 "당신의 미세혈관 질환은 구조적이다"라고 말하기 전에, 급성 Rho-kinase 또는 ETA 차단 후 최대충혈 측정을 반복하라. 한 번의 방문이면 되고, 치료 계열이 바뀐다.

심내막하 자동조절이 0에 도달해 혈류가 압력 수동적이 되는 부하:

최소저항이 정상인 기능적 endotype이 구조적 endotype보다 더 일찍 예비능을 소진한다 — 안정 혈류가 이미 올라가 있기 때문이다. 이것이 Rahman이 관측한 긴장 (두 endotype의 부하 시 관류와 운동 관류효율이 비슷했다)에 대한 모델의 답이다: 긴장도가 0에 닿는 순간부터 두 endotype은 R_min만 다른 같은 시스템이 된다.

dot -Tsvg cmd_qsp_model.dot -o cmd_qsp_model.svg
dot -Tpng -Gdpi=150 cmd_qsp_model.dot -o cmd_qsp_model.png
python3 cmd_reference_model.py          # 약 15분, 출력 두 파일 생성
Rscript -e 'source("cmd_mrgsolve_model.R"); print(cmd_endotype_table())'
Rscript -e 'shiny::runApp("cmd_shiny_app.R")'

R 런타임이 없어 모든 방정식을 먼저 Python으로 실행했고, 그 과정에서 25개의 실제 결함이 드러났다. 전문은 cmd_reference_model.py 상단에 있고 각 결함이 있던 줄에 주석을 달았다. 결론을 바꾼 것들만:

• B1 — 안정 MR 4.2를 긴장도로 직접 적합했더니 제어기가 한 스텝에 되돌렸다. 이 실패가 모델의 중심 주장이 되었다(§3): 기능적 endotype은 긴장도 상태가 아니라 제어기 결함이며, 그래서 그 크기가 유도된다.
• B14 — B2를 고치면서 ET-1·ROCK 긴장도를 아데노신에 완전 내성으로 만들자 기능적 endotype의 최대충혈 MR이 8.8이 되었다(정의상 <2.5여야 한다). endotype이 구조가 아니라 수축인자로 갈리고 있었다 — 완전히 틀린 축.
• B20 — 경련을 세동맥 긴장도로 썼더니 이득 6의 제어기가 흡수해 경련성 환자가 허혈에 빠지지 못했다. 경련은 분포된 긴장도가 아니라 상류 시리즈 폐색과 혈관층 차단이다.
• B22 — 부하를 바꾸면서 충만압을 안정값으로 고정해, 이 병의 지배적 심내막하 침해(CMD/HFpEF 중첩의 기전)를 지웠다. 구조적 endotype이 무증상(SAQ 95)으로, 기능적이 SAQ 55로 나왔다 — 임상과 정확히 반대. 병이 아니라 빠진 방정식에 대해 모델이 진실을 말한 사례.
• B25 — PK를 생리와 함께 적분했고, 흡수 상수(최대 1.6/h)가 모델에서 가장 빠른 상태였다. 6시간 스텝의 WARRIOR 실행에서 라미프릴 농도가 1일차에 −97213 mg/L에 도달하고 이후 nan이 되어, 집중치료군이 조용히 위약군이 되었다 (치료군과 미치료군이 소수점 셋째 자리까지 일치한 것이 단서였다).
• B24 — 경련 소인이 있는 환자에게 16%의 항상적 심표면 압력 손실을 적용했고 비교군은 그것 없이 평가했다. 구조적 endotype에서 모든 약이 결손을 두 배로 만드는 것처럼 보였다 — 혈역학적 작용이 전혀 없는 이미프라민까지 포함해서. 그 불가능한 행이 결함을 드러냈고, 이 결함이 §7.2의 부호 불일치 주장을 만들어냈다가 무너뜨렸다.
• B21 / B17 — 내피 5개 상태와 빠른 긴장도 상태를 단위 시간상수(1시간, 15초)로 쓰고 명시적 적분기를 돌렸다. 전자는 12주에 걸쳐 잔차를 1.375^672배로 키워 ET-1을 1e74로 만들면서도 CFR은 그럴듯한 1.39를 계속 인쇄했다. 모델에서 가장 뻣뻣한 상태는 종종 아무도 읽지 않는 변수다.

• CorMicA 과소예측: 모델은 +5.38 U를 내고 관측은 +11.7 U다. 대조군 표현 (endotype 무관 β차단제)이 실제 CorMicA 통상치료보다 낙관적일 가능성, 그리고 모델에 없는 위약/기대 효과가 후보다.
• 가상 집단의 IMR 분포: CFR<2.5 유병률 62%(관측 53%), 기능적 비율 49%(관측 62%)까지는 근접하지만 IMR≥25가 1.3%에 그친다. 표본추출이 중증 구조적 리모델링을 과소 표현하며, IMR 기반 코호트와는 맞지 않는다.
• SAQ의 MCID 10 U는 이 세션에서 원 문헌으로 확인하지 못했다(확인한 것은 KCCQ 논문이다). CorMicA의 +11.7 U를 실용적 기준으로 삼았다. 임계값 선택은 "하위군 효과가 임계값 미만"이라는 문장에는 영향을 주지만 +2.31 U라는 산출값 자체와는 무관하다.
• 아세틸콜린 검사는 긴장도 경로로만 구현했고 자발적 경련은 폐색 경로로 구현했다. 두 경로를 통일하지 않았다.
• 모세혈관 수준의 공간 이질성(flow maldistribution, plugging)은 없다. 층은 두 개뿐이며, 층 안에서는 균질하다고 가정한다.
• Python 참조는 빠른 고리를 이분법 고정점으로 풀고 mrgsolve는 15초 ODE로 푼다. 두 형식은 모든 endotype에서 1e-6까지 일치하며(§V), 보고되는 모든 지표는 정의상 그 고리의 정상상태이므로 이 선택은 어떤 수치도 바꾸지 않는다.

교육·연구 목적의 정량적 시스템 약리학 모델이다. 공개 문헌과 임상시험 자료로 구성했으나 독립적으로 검증·인증되지 않았으며, 임상 의사결정·처방·규제 제출에 사용할 수 없다. 파라미터는 설명을 위한 근사치이며 실제 환자 자료에 대한 적합·검증이 별도로 필요하다.