**선천성 부신증식증(Congenital Adrenal Hyperplasia, CAH)**은 스테로이드 합성 효소인 **CYP21A2(21-수산화효소)**의 유전적 결핍으로 인해 발생하는 가장 흔한 부신피질 호르몬 합성 장애입니다. CAH는 출생아 약 1/10,000~1/15,000의 빈도로 나타나며, 21-수산화효소 결핍이 전체 CAH의 95%를 차지합니다.
CYP21A2가 결핍되면:
- 코르티솔 생성 차단 → 시상하부-뇌하수체 부신축(HPA axis)의 음성 피드백 소실 → ACTH 과다 분비
- 알도스테론 생성 감소 (염손실형, SW-CAH) → 저나트륨혈증, 고칼륨혈증, 부신 위기
- 17-OHP 축적 → 안드로겐 합성 경로로 전환 → 안드로겐 과잉, 남성화
| 표현형 | 돌연변이 | CYP21A2 잔류 활성 | 주요 특징 |
|---|---|---|---|
| 염손실형 (SW) | Null (del30kb, I2G, Q318X) | <1% | 신생아 위기, 알도스테론 결핍, 심한 남성화 |
| 단순 남성화형 (SV) | I172N, P30L | 1-2% | 남성화, 성장 가속, 정상 알도스테론 |
| 비전형적 (NC) | V281L, R339H | 20-50% | 경도 고안드로겐혈증, 성인 발현 |
- 파일:
cah_qsp_model.dot→cah_qsp_model.svg/cah_qsp_model.png - 14개 클러스터: 시상하부 · 뇌하수체 · 부신 피질 · 스테로이드 생합성 경로 · 안드로겐 효과 · 성장/골격 · 염-수분 축 · 표준 약물 PK · 신약 PK · 글루코코르티코이드 PD · 임상 엔드포인트 · 대사 합병증 · 심리사회적 결과 · 유전학적 기반
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- 파일:
cah_mrgsolve_model.R - 구획 수: 35개 ODE 구획
| 구획 그룹 | ODEs |
|---|---|
| HPA 축 | CRH, ACTH |
| 스테로이드 생합성 | PREG, PROG, 17-OHP, DHEA, A4, Testosterone, DOC, Compound S, Cortisol, Aldosterone |
| 무기질코르티코이드 축 | RENIN |
| 성장/골격 | HEIGHT_SDS, BONE_AGE, BMD |
| HC PK (2-cpt) | HC_GUT, HC_CENT, HC_PERI |
| Prednisolone PK | PRED_GUT, PRED_CENT |
| Fludrocortisone PK | FC_GUT, FC_CENT |
| Tildacerfont PK (2-cpt) | TILD_GUT, TILD_CENT, TILD_PERI |
| Crinecerfont PK | CRINE_GUT, CRINE_CENT |
| # | 시나리오 | 설명 |
|---|---|---|
| 1 | 무치료 | SW-CAH 자연 경과 |
| 2 | HC + FC (표준) | Hydrocortisone 20 mg/day TID + Fludrocortisone 100 mcg/day |
| 3 | Prednisolone + FC | Prednisolone 5 mg/day BID + Fludrocortisone |
| 4 | Dexamethasone | DEX 0.25 mg QD 취침 전 (NC-CAH 성인) |
| 5 | Tildacerfont + HC + FC | Tildacerfont 100 mg QD + 감량된 HC (15 mg/day) + FC |
| 6 | Crinecerfont + HC + FC | Crinecerfont 200 mg BID + 감량된 HC (15 mg/day) + FC |
| 임상시험 | 약물 | 엔드포인트 | 관찰값 | 모델 |
|---|---|---|---|---|
| Bonfig 2009 (JCEM) | HC 표준요법 | 17-OHP 조절률 | ~53% | ~50% |
| CAH2301 (Sarafoglou NEJM 2023) | Tildacerfont | 17-OHP % 감소 | -58% | -55% |
| CARES (Merke NEJM 2024) | Crinecerfont | Androstenedione % 감소 | -44% | -42% |
| CARES (Merke NEJM 2024) | Crinecerfont | ACTH % 감소 | -66% | -61% |
| 약물 | 경로 | F (%) | t½ (h) | GC 효력 | CRF1R IC50 |
|---|---|---|---|---|---|
| Hydrocortisone | 경구 | 95 | 1.5 | 1× | — |
| Prednisolone | 경구 | 82 | 2.5 | 4× | — |
| Dexamethasone | 경구 | 78 | 3.8 | 25× | — |
| Fludrocortisone | 경구 | 90 | 3.5 | — (MC 125×) | — |
| Tildacerfont | 경구 | 65 | 12-14 | — | ~4 nM |
| Crinecerfont | 경구 | 50 | 8-10 | — | ~0.5 nM |
파일: cah_shiny_app.R
6개 탭:
| 탭 | 내용 |
|---|---|
| 1. 환자 프로파일 | 돌연변이 유형, 표현형, 치료 목표 |
| 2. 약물 PK | 혈장 농도-시간 프로파일, PK 파라미터 |
| 3. 스테로이드 바이오마커 | 17-OHP, ACTH, 안드로스텐디온, 코르티솔 |
| 4. 임상 엔드포인트 | 키 SDS, 골령, 골밀도, 레닌 |
| 5. 시나리오 비교 | 6개 치료 전략 동시 비교 |
| 6. 바이오마커 대시보드 | 목표 달성률, CRF1R 점유율, 요약 테이블 |
# mrgsolve 모델 실행
install.packages(c("mrgsolve", "dplyr", "ggplot2", "patchwork"))
source("cah_mrgsolve_model.R")
# Shiny 대시보드 실행
install.packages(c("shiny", "shinydashboard", "DT", "plotly"))
shiny::runApp("cah_shiny_app.R")
# 기계론적 지도 렌더링 (Graphviz 필요)
# dot -Tsvg cah_qsp_model.dot -o cah_qsp_model.svg
# dot -Tpng -Gdpi=150 cah_qsp_model.dot -o cah_qsp_model.png- 17-OHP 조절의 어려움: 표준 HC 요법으로 약 50%의 환자만 목표 17-OHP (<36 nmol/L) 달성 – 수용성 HC의 짧은 반감기와 관련
- CRF1 길항제의 이점: ACTH를 직접 억제함으로써 더 낮은 GC 용량으로 동등하거나 더 나은 바이오마커 조절 가능
- 성장 억제의 이중 위험: 과다한 안드로겐(골령 조기 진행)과 과다한 GC(성장 직접 억제) 모두 최종 신장 감소에 기여
- Crinecerfont vs Tildacerfont: IC50 차이(0.5 nM vs 4 nM) → Crinecerfont가 더 완전한 CRF1R 점유율 달성
- 염손실형 위기: 알도스테론 결핍 + 고칼륨혈증 → 신속한 FC 보충 필수
54개 PubMed 인용: cah_references.md
생성일: 2026-06-25 | Claude Code Routine (CCR)