폐렴구균을 원형으로 하는 지역사회획득 폐렴의 정량적 시스템 약리학(QSP) 모델입니다. 세균 부하, 살균 방식에 따라 달라지는 PAMP 방출, 숙주 염증 증폭, 폐포-모세혈관 장벽 파괴와 폐내 션트, 전신 장기부전, 그리고 세프트리악손·아목시실린·아지트로마이신· 레보플록사신·하이드로코르티손의 PK/PD를 하나의 미분방정식계로 묶었습니다.

교과서적 CAP 모델은 "항생제가 균을 죽이면 환자가 좋아진다"로 끝납니다. 그 그림 하나로는 문헌이 요구하는 사실 여섯 가지를 동시에 만족시킬 수 없습니다. 그래서 세 가지 구조적 선택을 했습니다.

모델 어디에도 "β-락탐은 시간의존적, 퀴놀론은 농도의존적"이라고 적혀 있지 않습니다. 두 약 모두 같은 포화형 Emax 함수를 씁니다 — 유리 ELF 농도에 대해, EC50은 그 균주의 MIC에 비례. 유일한 차이는 Hill 계수입니다(세프트리악손 1.5, 레보플록사신 2.6). TAM(fT>MIC)과 AUCF(fAUC/MIC)는 그 곡선을 시간 적분하는 누적 구획이며, 따라서 두 지표는 파라미터가 아니라 관측량입니다.

β-락탐은 PBP를 억제하고 LytA 자가용해효소를 작동시켜 균을 터뜨립니다. 그 결과 세포벽 (LTA·펩티도글리칸)과 뉴몰라이신이 폐포로 한꺼번에 쏟아집니다. 비용균성 살균 (마크로라이드, 그리고 정도는 덜하지만 퀴놀론)은 훨씬 적게 방출합니다.

dPAMP/dt = YLIVE·(살아있는 균의 증식) + YHOST·(탐식 살균)
         + (YLYS_BL·k_βlactam + YLYS_FQ·k_quinolone + YLYS_MAC·k_macrolide)·BE
         − KPAMP·PAMP

YLYS_BL = 1.00, YLYS_FQ = 0.35, YLYS_MAC = 0.12. 이 항 하나가 첫 투여 후 6-24시간의 염증 급등과 일시적 임상 악화를 만들고, 동시에 마크로라이드 역설을 설명합니다 — 중증 폐렴구균 CAP에서 균주가 마크로라이드 내성이어도 병용 시 생존 이득이 관찰되는 이유는, 그 이득이 살균 경로가 아니라 독소/사이토카인 경로(MAC_PLY, MAC_ANTI, MAC_MIG)로 흐르기 때문입니다. MIC_AZI = 64로 두면 kazi ≈ 0이 되지만 세 개의 면역조절 항은 그대로 남습니다.

이 구조는 반증 가능합니다: YLYS_BL = 0으로 두면 초기 급등도, 마크로라이드 이득의 상당 부분도 함께 사라집니다.

하나의 효과구획 HCE에서 두 방향이 갈라집니다.

따라서 순효과는 "항생제가 이미 균을 없애서 숙주 살균이 불필요해졌는가"에 달려 있습니다. 감수성 균주 + 유효 β-락탐이면 스테로이드는 보호적이고(CAPE-COD 방향), 내성 균주이거나 바이러스 폐렴이라 항생제가 겨눌 표적이 없으면 같은 용량이 해롭습니다.

시나리오 6과 7은 스테로이드 용량·숙주·모든 파라미터가 동일하고 오직 MIC만 다릅니다. 그런데도 Mortality_pct의 부호가 뒤집힙니다. IMAX_GCP = 0으로 두면 이 주장 자체가 사라지므로, 역시 반증 가능합니다.

1. 숙주 감수성·침입 경로 — 연령·동반질환·흡인·점액섬모 청소·분비형 IgA·백신
2. 병원체·병독인자 — 협막, 뉴몰라이신, LytA, PspA/PspC, NanA, 비정형균, 바이러스
3. 폐포 상피·장벽 — AT1/AT2, 밀착연접, 계면활성제, ENaC/Na-K-ATPase, 유리질막
4. 선천면역 인지 — TLR2/4/9, NOD2, NLRP3, cGAS-STING, MyD88-NF-κB, 가스더민-D
5. 세포 효과기 — 폐포대식세포, 호중구, NET, MPO/엘라스타제, 단핵구 M1/M2, 효페로사이토시스
6. 사이토카인 네트워크 — TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, CXCL1/2, CCL2, IL-17A, IL-10, TGF-β
7. 급성기 반응·바이오마커 — CRP, PCT, MR-proADM, 림프구감소
8. 가스교환·호흡역학 — V/Q 불균형, 션트, HPV, 사강, 순응도, PaO₂/FiO₂
9. 전신 파급·장기부전 — 균혈증, 내피 활성화, 혈관마비, 젖산, AKI, DIC, 심근손상, SOFA
10. 항생제 PK — 흡수, 단백결합, ELF 이행, 폐조직 축적, 신/담즙 청소
11. 항생제 PD·내성 — PBP2x/2b, ermB/mefA, GyrA/ParC, 유출펌프, 잠복균, 용균 방식
12. 보조요법 — 스테로이드(GR·전사억제·면역억제), 산소/HFNC/NIV, 수액/승압제, 백신
13. 해소·복구 — 효페로사이토시스, SPM, AT2→AT1, 기질 재형성, 기질화 폐렴
14. 임상 결과 — 발열 소실, 임상안정(Halm), 치료실패, ICU 이송, 재원기간, 28일 사망, 재발

시간 단위는 시간(hour) 입니다 — 투여간격 내부의 노출 변화와 투여 직후 PAMP 급등을 분해하는 것이 모델의 요점이기 때문입니다. 기본 시뮬레이션 구간은 336 h(14일)입니다.

산출 지표: PaO2_FiO2, SpO2_pct, Shunt_fraction, Temperature, Resp_rate, Heart_rate, MAP_mmHg, Lactate, SOFA_score, CURB65, Clinically_stable (Halm 기준 그대로 구현), Mortality_pct = 100·(1 − e^(−CHZ)).

# 1) 모델 시뮬레이션
library(mrgsolve); library(dplyr); library(ggplot2)
mod <- mread_cache("cap_mrgsolve_model.R")

# 세프트리악손 2 g IV q24h × 7일 + 아지트로마이신 500 mg × 5일, 6시간째 첫 투여
ev_abx <- ev(amt = 2000, cmt = "CEFC", time = 6, ii = 24, addl = 6) +
          ev(amt = 500,  cmt = "AZID", time = 6, ii = 24, addl = 4)

out <- mod |> mrgsim(events = ev_abx, end = 336, delta = 0.25) |> as_tibble()
ggplot(out, aes(time/24, Bacteria_log10)) + geom_line()

# 2) 9개 시나리오 일괄 실행 — 모델 파일 하단 주석의 CAP_simulate_scenarios() 참조

# 3) Shiny 대시보드
shiny::runApp("cap_shiny_app.R")

지도 재렌더링:

dot -Tsvg cap_qsp_model.dot -o cap_qsp_model.svg
dot -Tpng -Gdpi=150 cap_qsp_model.dot -o cap_qsp_model.png

• 무치료 자연경과가 항생제 이전 시대 폐렴구균 폐렴의 7-9일 "위기"를 재현하도록 KPHAG_AM/KPHAG_N/KG를 조정
• 세프트리악손 2 g q24h: Cmax ~150 mg/L, trough ~10 mg/L, fu ~0.10, ELF/혈장 유리분율 ~0.4 → MIC 0.25 mg/L에 대해 fT>MIC ~100%
• 레보플록사신 750 mg qd: AUC24 ~100 mg·h/L, fu 0.70, ELF/혈장 ~1.2 → fAUC/MIC ~70
• 아지트로마이신: 혈청 Cmax ~0.4 mg/L인데 ELF 1-3 mg/L (심부 폐 구획 분리 이유)
• Halm 1998: 유효 치료 시 임상안정까지 중앙값 ~3일
• CAPE-COD (Dequin 2023): 중증 CAP에서 28일 사망 6.2% vs 11.9%

본 모델은 교육 및 연구 목적의 정성적·반정량적 QSP 모델입니다. 공개 문헌에 근거해 구성되었으나 환자 수준 데이터에 적합·검증되지 않았으며, 임상 의사결정·처방·규제 제출에 사용해서는 안 됩니다.