Chronic Subdural Haematoma · Quantitative Systems Pharmacology model

만성 경막하 혈종은 보통 흡수에 실패한 응고물로 배웁니다. 이 모델은 그렇게 보지 않고 분비하는 기관으로 씁니다. 경막측에 신생막이 자라고, 그 미성숙 신생모세혈관이 경막 림프관이 치울 수 있는 속도보다 빠르게 혈장을 경막하 공간으로 여과합니다. 그러면 부피는 감쇠하는 재고가 아니라 세 항의 균형이 만드는 고정점이 됩니다.

dV/dt  =  J_exudation  +  J_rebleed  −  J_absorption

J_ex  = Lp(N_CAP, N_MAT) · A_mem · [(P_cap − ICP) − σ·(π_plasma − π_cavity)]
J_rb  = k_rb · N_CAP · A_mem · φ_fragility · (1 − H) · MMA_supply
J_abs = (k_lymph·A_mem + k_arach·V) · (ICP − P_sink)

나머지 47개의 방정식은 저 세 줄에 정직한 인수를 공급하기 위해 존재합니다. 그리고 모든 치료는 세 항 중 어디를 건드리는지에 대한 주장이 됩니다 — 2024–25년 무작위배정 시험들이 서로 어긋나는 이유가 바로 여기 있습니다.

L1   헴 → 대식세포 → VEGF → 미성숙 혈관 → 재출혈 → 헴
L2   미성숙 내피 → t-PA → 플라스민 → FDP → 응고 실패 → 재출혈 → 더 많은 피브린

L1의 헴 항에는 Hill 지수 2가 붙어 있습니다. 원래 의도는 그 지수 하나로 질환을 쌍안정으로 만들어, "맑아질 때까지 세척한다"를 미용적 조작이 아니라 치유적 조작으로 유도하는 것이었습니다. 보정 후에는 그 의도가 성립하지 않습니다 — 아래 「모델의 성적표」를 반드시 읽으십시오.

V_RES(뇌 위축이 만든 두개내 예비공간)는 모델에 정확히 두 번 등장합니다.

1. 압력과 정중선 전위를 완충한다 → 위축된 환자는 더 큰 혈종을 견디고, 더 늦게, 더 큰 부피로 발현한다 (이롭다)
2. 뇌 재팽창을 늦춘다, k_reexp = k₀·exp(−V_RES/λ) → 배액 후 공간이 남는다 (해롭다)

같은 숫자가 수술 전에는 환자를 지켜주고 수술 후에는 환자를 배신합니다. 모델에서 이 둘을 잇는 다른 항은 없고, 둘 다 하나의 파라미터의 결과입니다. 검증 결과 (§5, csdh_report.py):

정중선 전위 8 mm를 발현 기준으로 고정했을 때, 위축이 커지면 견디는 부피는 2.4배로 늘고(44.6 → 107.4 mL) 재발 확률은 0에서 17%로 올라갑니다. V_RES ≈ 20 mL 근처에 문턱이 있고, 그 아래에서는 모델이 모든 환자를 치유합니다.

이 절은 숨기지 않고 씁니다. 모든 수치는 csdh_reference_output.txt에서 나오며, 그 파일은 csdh_verify.py(scipy로 독립 재구현한 같은 50-ODE 계)가 생성합니다.

자연사가 보정 없이 떨어져 나옵니다. 얇은 막(12 mL)에서 출발해 신생막이 자라고 팽창하는 과정을 적분하면:

공동 단백은 질량수지의 결과입니다 — 넣은 값이 아닙니다. 정상 부피에서 J_ex + J_rb = J_abs가 성립하므로 공동 단백은 혈장 단백(7 g/dL) 아래로 묶입니다.

MMA 색전술 엔드포인트는 거의 정확합니다: 180일 치료 실패 0.044 vs EMBOLISE의 0.041.

가장 좋은 결과는 보정하지 않은 시간 경과입니다. 색전술은 STOCK이 아니라 SOURCE를 없애고 기존 신생혈관은 τ ≈ 5–9일로 감쇠하므로, 효과는 사건이 아니라 적분입니다:

즉 EMBOLISE(180일, 양성)와 MAGIC-MT(90일, 음성)의 불일치가 구조에서 유도됩니다. 가정으로 넣은 것이 아닙니다. 색전 시점 스윕도 단조롭습니다: 0일 0.044 → 30일 0.089 → 90일 0.124 → 안 함 0.153.

TXA는 혈장 반감기 3시간, 작용부위 반감기 약 6일입니다. 약은 확산이 아니라 유출액에 실려 공동으로 들어오고 흡수로 씻겨 나가므로, 율속 단계는 공동의 회전시간 V/J_abs(10–38일)입니다. 공동/혈장 농도비: 0.5일 0.04 → 7일 0.35 → 21일 0.76.

항응고제 재개의 상충이 명시적입니다: 3일 재개 시 P(혈전) 0.027 / P(재수술) 0.156, 아예 재개 안 하면 0.078 / 0.153 — 합이 0.183 vs 0.230으로 조기 재개가 유리합니다.

1. 헴 스위치가 보정된 파라미터에서 작동하지 않습니다. HB50이 0.90 g/dL로 돌아왔는데 공동 헤모글로빈은 ~4 g/dL이므로 haem_drive가 모든 arm에서 0.97에 고정됩니다. 세척 스윕이 평평합니다(wash 0.05 → 1.00에서 P(재수술) 0.151 → 0.156). 쌍안정성은 방정식에는 있지만 적합된 영역에는 없습니다. 따라서 이 모델은 "맑아질 때까지 세척"을 지지하지 않습니다.
2. 배액관 대조가 없습니다: 0.059 / 0.075 vs Santarius 0.093 / 0.240. 모델에서 48시간 배액관은 재충전을 약 10일 늦추는 데 그치고, 90일 위험 적분은 그 차이를 거의 못 봅니다. → 배액관의 실제 2.6배 효과는 체액 제거만으로 설명되지 않으며, 영구적 상태 변화(양막 융착)를 요구합니다. 이것은 모델이 만든 검증 가능한 주장입니다. 융착 속도를 결정적으로 올리는 시도는 A_EXT–두께–개방성 고리를 stiff하게 만들어 실용적으로 적분이 불가능해졌습니다 (미해결).
3. 수술의 이득이 과소평가됩니다: 보존적 0.179 vs 천공+배액관 0.152.
4. 아토르바스타틴이 사실상 무효입니다: 0.050 vs 0.052. ATOCH는 수술 전환을 23.5% → 11.2%로 절반으로 줄였습니다.
5. 덱사메타손의 기능적 결과가 부호가 반대입니다: P(양호) 0.264(dex) vs 0.228(위약) — Dex-CSDH는 83.9% vs 90.3%로 악화를 보였습니다. 절대 척도도 크게 어긋납니다 (0.23 vs 0.90). 스테로이드 독성 가중치는 보정되지 않았습니다. 국소 효과의 방향만은 맞습니다(재수술 0.135 vs 0.152, 최고 혈당 8.33 vs 5.40 mmol/L).
6. 적합된 영역에서 재출혈이 유출을 능가합니다(고평부 J_rb 6.56 vs J_ex 3.46 mL/일). 이는 위의 "분비하는 기관" 서술을 뒤집습니다. 적합은 재출혈 우세 병변을 선호했습니다. 유출 우세로 강제한 파라미터 조합은 적분이 불가능해졌습니다.
7. MMA_FLOOR의 국소 민감도가 정확히 0입니다 — PMMA = 1인 동안 공급 항이 포화되어 있기 때문입니다(포화 인공물).

민감도 순위는 이것이 체액-역학 모델임을 보여줍니다: D50_PAT(공동 개방성, −13.8%) → P_CAP(+12.2%) → K_RB(+11.1%) → K_SPROUT(+8.4%) → KD_CAP(−6.7%). 사이토카인 파라미터들은 하위권입니다.

이 환경에는 R 툴체인이 없어, 같은 50-ODE 계를 csdh_verify.py에 numpy/scipy로 독립적으로 다시 타이핑해 적분했습니다. 그 과정에서 아래 아홉 개의 결함이 드러났고 모두 고쳤습니다. 하나하나가 모델을 조용히 무의미하게 만들던 것들입니다.

1. t-PA 생성 상수가 13배 작았습니다. 공동 t-PA가 27 → 2 ng/mL로 무너져 섬유소용해 루프 L2 전체가 사실상 꺼져 있었습니다.
2. 단백–교질삼투압 루프의 이득이 1을 넘었습니다. 부피를 고정한 채 다른 상태를 이완시키려 하자 공동 단백이 739 g/dL까지 폭주했습니다. 원인은 부피 고정이 J_ex + J_rb = J_abs라는, 유계성을 보장하는 바로 그 불변량을 깨뜨린 것이었습니다. → 초기조건 가정을 버리고 생리적 run-in(얇은 막에서 키워서 발현 시점을 t=0으로) 으로 바꾸고, 확산성 단백 평형항을 추가했습니다.
3. 흡수항에 구동력이 없었습니다. 순수 운동학적이어서 3 mL 수집액이 하루에 사라졌고, 모델은 신생막이 생기기 전에 모든 초발 혈종을 없애 버렸습니다. → 압력 구동(ICP − P_sink)으로 바꿨습니다.
4. 모델에 고정점이 하나뿐이었습니다. 모든 수술이 미치료 부피로 재충전되어 **재발률이 구조적으로 100%**였습니다. → 헴 항에 Hill 지수 2를 넣어 루프에 문턱을 부여했습니다(단, §실패 1 참조 — 보정 후 이 스위치는 작동하지 않습니다).
5. 세척이 무효 연산이었습니다. 부피와 용질량을 같은 계수로 줄이면 모든 농도가 보존되므로 헴 자극이 그대로 남았습니다. → 농도를 줄이는 wash 인수를 분리했습니다.
6. 막 면적이 현재 체액량에 묶여 있었습니다. 배액하면 방금 만들어진 막이 함께 사라져, 얇은 술후 막은 교환 면적이 거의 없어 어떤 공동도 재충전될 수 없었습니다. → 막 확장 범위 A_EXT를 상태변수로 승격했습니다.
7. ICP가 기저치 아래로 내려갈 수 없었습니다. 배압이 없으니 48시간 배액관이 78 mL 혈종을 0.06 mL로 비웠습니다. → ICP를 양방향으로 만들었습니다.
8. 대식세포 구동에 헴과 무관한 IL-8 자가분비 항이 있었습니다. 외부 입력이 없는 두 번째 양성 피드백이어서 염증 상태가 결코 꺼지지 않았고(헴 구동 0.12에서도 대식세포 0.63), 막이 항상 재점화되어 수술은 누구도 낫게 하지 못하고 MMA 색전술만 유효해졌습니다(P(재수술) 0.0007 vs 보고된 0.041). → IL-8 증폭을 헴에 종속시켰습니다.
9. 수치적 강성 세 건. (a) 압력항의 max() 꺾임이 LSODA를 무한정 정지시켰습니다 → softplus로 평활화. (b) 세척 항의 분모에 부피가 있어 성공적으로 치료된 공동이 비워질 때 발산했습니다 → V_FLOOR. (c) A_EXT(확장 vs 융착)와 V_COMP(적재 vs 해제)의 상태변수에 대한 if/else 분기가 전환면에서 chattering을 일으켜 지연 색전술 시나리오가 적분기를 완전히 멈춰 세웠습니다 → 시그모이드 혼합으로 대체.

또한 음수 상태 없음, 공동 단백 최대 6.82 g/dL(혈장 7.0 아래로 유지), ICP 범위 4.23–17.83 mmHg(양방향 확인), 개방성 0.025–0.916을 확인했습니다.

# 지도 렌더링
dot -Tsvg csdh_qsp_model.dot -o csdh_qsp_model.svg
dot -Tpng -Gdpi=150 csdh_qsp_model.dot -o csdh_qsp_model.png

# 검증 및 모든 수치 재생성 (R 없이 실행됨)
python3 csdh_report.py > csdh_reference_output.txt

# R (mrgsolve 필요)
Rscript -e 'source("csdh_mrgsolve_model.R"); CSDH_run_all()'

# Shiny
Rscript -e 'shiny::runApp("csdh_shiny_app.R")'

문헌 목록과, 문헌이 공급하지 않아 모델이 추정한 값들의 명시적 목록은 csdh_references.md에 있습니다.

교육 및 연구 목적의 반정량적 QSP 모델입니다. 독립적으로 검증·인증되지 않았으며 실제 임상 의사결정, 처방, 규제 제출에 사용해서는 안 됩니다. 위 「모델의 성적표」에 적힌 실패 항목들은 이 모델을 인용할 때 반드시 함께 언급되어야 합니다.