Chronic Osteomyelitis & Implant-Associated Bone Infection Quantitative Systems Pharmacology model · Staphylococcus aureus 중심

이 문서에 실린 숫자는 전부 이 저장소의 R 모델을 mrgsolve 2.0.1 로 실제 실행해서 얻은 값이다. 손으로 추정한 값이 아니다.

만성 골수염에서 약과 세균은 같은 구획에 살지 않는다. 그리고 치료 실패는 서로 독립인 두 개의 벌점이 곱해져서 생긴다.

격리골(sequestrum)과 임플란트 바이오필름은 관류가 없다. 약은 확산으로만 들어가고 들어가는 동안 결합·분해·세균 흡수로 소실된다. 이것은 반응-확산 문제이고 정상상태 침투효율은 Thiele 계수로 닫힌다.

phi   = L · sqrt(k_loss / D_eff)
eta   = tanh(phi) / phi
C_seq = eta · C_bone

모델에서 실제로 계산된 값:

이것은 농도 문제다. 변연부 농도를 100배 올리면 심부 농도도 100배 오른다.

그리고 모델에서 L 은 파라미터가 아니라 병소가 정하는 값이다 (L = (LBF0+KLEPS)·EPS성숙도 + KLSEQ·SEQ^(1/3)):

바이오필름 세균은 '느린 세균'이 아니다. 베타락탐·글리코펩타이드·아미노글리코사이드의 살균속도는 성장속도에 비례하므로 mu → 0 에서 kill → 0 이며 이는 농도와 무관하다.

KILL_j = C_j/(C_j + EC50_j) · [ Emax_gd,j · (mu/mu_max) + Emax_gi,j ]

농도를 포화시킨 상태(h = 0.8)에서 pool 별 살균속도 (1/d) — 모델 계산값:

지속체 열의 값은 농도와 무관하게 오직 Emax_gi 로만 정해진다. 리팜핀은 반코마이신의 50배다. 이 한 열이 이 병에서 리팜핀이 특별한 유일한 이유이며, 동시에

MBEC/MIC = 100~1000 이라는 관측값은 potency shift(EC50 이동)가 아니라 대부분 Emax 붕괴의 그림자다.

라는, 검증 가능한 주장이 된다. 모델은 EPS 결합에 의한 EC50 이동을 3배만 부여하고 (FBFEC = 3.0) 나머지를 전부 mu 게이팅으로 재현한다.

RSTER = [ 약물 살균(바이오필름) + 면역 살균(바이오필름) ] / [ mu_bf + 지속체 공급 ]

RSTER ≤ 1  →  안정한 비영(non-zero) 세균 평형. 기간을 늘려도 멸균은 오지 않는다.
RSTER > 1  →  멸균 가능. 남은 것은 시간뿐이고 그 시간은 P0 에 로그로만 의존한다.

T_ster ≈ ln(P0) / (KILLPS + KIMMPS + KWAKE)

T_ster = ln(P0)/(KILLPS + KWAKE) 를 표로 펼치면 둘이 서로를 대체할 수 없다는 것이 바로 보인다 (모델 계산값, KWAKE = 0.08/d):

가로로 읽으면 소파술의 효과, 세로로 읽으면 리팜핀의 효과다. 하나는 로그로, 다른 하나는 선형으로 작용하므로 한쪽을 두 배로 늘려 다른 쪽을 대신할 수 없다.

감염 → RANKL/OPG → 골흡수 + 골수내압 → Haversian 혈관 혈전
     → PERF 하락 → (a) 골간질 약물노출 하락
                  (b) 호중구 접근 하락        ← 같은 원인, 두 개의 손실
     → 골괴사 → SEQ 증가 → L 증가 → phi 증가 → eta 하락
     → C_seq 하락 → 살균 하락 → 감염 지속 → (처음으로)

이 고리가 조기 치료와 만성기의 완치율 차이를 만든다. 위 표를 다시 읽으면: 격리골이 2 → 15 cm³ 로 자라면 확산거리 L 이 0.218 → 0.363 cm 가 되고 반코마이신의 eta 는 0.205 → 0.123 으로 40% 떨어진다. 반대로 소파술로 격리골을 걷어내고 EPS 를 리셋하면 같은 약의 eta 가 0.205 → 0.680 으로 3.3배 올라간다 — 소파술의 효과 중 일부는 세균을 줄인 것이 아니라 확산거리를 줄인 것이다. 늦게 온 환자에게 같은 약이 덜 듣는 이유가 "균이 세져서"가 아니라 기하가 바뀌어서라는 뜻이다.

관류는 약물 전달과 호중구 접근을 동시에 게이팅하므로(kimm ∝ PERF), 관류 손실은 한 번에 두 가지를 잃는 사건이다. 그래서 이 모델에서 혈관재생술과 유리 피판은 '항생제 치료'와 같은 자리에 들어간다 — 아래 S8 이 그것을 수치로 보여준다.

com_qsp_model.dot (158 노드 · 260 엣지)

1. 감염 경로 · 접종량 (혈행성 / 인접 파급 / 직접 / 당뇨발, 이물질이 임계 접종량을 낮춤)
2. 세균 아집단 · 상태전이 — 부유 / 필름 변연 / 지속체 / 세포내·SCV / rpoB 내성
3. 바이오필름 구조 · MBEC (EPS, PIA/PNAG, eDNA, agr QS, sigB, 독소-항독소)
4. 숙주 면역 (호중구, NET, 대식세포, IL-1β/IL-6/TNF, 보체, 포도알균 면역회피)
5. 골 파괴 · 격리골 형성 (골형성세포 사멸 → RANKL/OPG → 골파괴세포 → 혈전 → 사골)
6. 관류 · 확산 장벽 = 공간 벌점 (Thiele 계수, 골:혈청 비, PAD, 혈관재생술)
7. 전신 PK · DDI (경구/IV, 신·간 제거, 리팜핀 CYP3A4/P-gp 유도)
8. 표적부위 PK — 세 개의 성역 (격리골 / 세포내 / 농양) + 국소 depot
9. PD · 살균 동역학 = 표현형 벌점 (Emax_gd vs Emax_gi, MSW, RSTER, T_ster)
10. 항생제 요법 (7개 백본 + 리팜핀 + 억제요법 + 기간·경로)
11. 수술적 개입 (근치적 소파 · DAIR · 1/2단계 교체 · 사강 관리 · 피판 · 절단)
12. 독성 (AKI · 혈소판감소 · 간독성 · 힘줄염 · C. difficile · 효능-독성 효용)
13. 바이오마커 · 임상 엔드포인트 (CRP vs ESR, 배양·초음파분해, MRI, 완치·재발·절단)
14. 환자 공변량 · Cierny-Mader 병기
15. 핵심 방정식 요약 (①~⑧)

지도는 클러스터 간에 진짜 되먹임 고리를 갖기 때문에 dot 의 지역 클러스터 랭킹으로는 배치가 불가능하다 (newrank = true 필요). 그 사실 자체가 이 병의 구조적 특징이다.

혈장 → 골간질 → 격리골 → 세포내가 각 단계마다 곱셈 벌점으로 이어지고, 그 곱의 끝에서 살균 방정식이 성장속도로 다시 게이팅된다. 다섯 개의 세균 아집단은 각각 다른 구획의 농도를 본다:

세 가지 결정이 이 모델의 성격을 정한다.

• BRES 초기값은 0 이 아니라 10 CFU 다. 돌연변이-선택 평형에서 빈도는 FMUT/FITCOST = 1e-8/0.1 = 1e-7 이고, 세균 1e8 마리면 기대값이 10 마리다. 리팜핀 단독이 실패하는 이유는 내성이 '생기기' 때문이 아니라 이미 '있기' 때문이다.
• 이물질은 국소 과립구 결손을 만든다 (Zimmerli 1984, PMID 6323536). 모델에서 임플란트 표면적 AIMP 가 면역 접근을 직접 깎으며(AIMP50 = 5 cm²), 이 항 하나가 "같은 소파술인데 임플란트를 남기면 실패하고 빼면 성공한다"를 만든다.
• 면역 접근은 바이오필름 성숙도의 함수다. 갓 소파한 EPS-빈약 필름은 거의 접근 가능하고(FIMBFX = 0.85), 성숙하면 접근이 막힌다(FIMBF = 0.06). 소파술은 세균 수만 줄이는 게 아니라 성숙도를 리셋한다 — 이것이 소파술이 낫게 하는 실제 경로다.

Rscript -e 'options(com.autorun = TRUE); source("com_mrgsolve_model.R")'

RSTER 은 결과를 결정하는 시점(수술 직후·약물농도 정상상태, 7일차)에서 읽는다. 치료 종료 시점에 읽으면 이미 멸균된 뒤라 분자·분모가 둘 다 무의미해진다.

임상 문헌과의 대조:

• S4 vs S4b — Zimmerli 1998 JAMA (PMID 9605897) 재현. 유일한 차이가 리팜핀이다. RSTER 1.07 vs 0.47, 저수지 2.3e-31 vs 2.9e9. RCT 에서 리팜핀 병용군의 치료 성공이 대조군을 크게 앞선 결과가, 이 모델에서는 BEMGI 파라미터 하나에서 나온다.
• S3 / S5 — OVIVA (PMID 30699315). 경로는 모델에서 F 와 CL 만 바꾸므로, 생체이용률이 충분한 약에서 경구와 정주의 결과가 같아지는 것이 구조적으로 유도된다. S5 는 전부 경구인데도 완치한다.
• S11 vs S11b — 같은 약, 같은 기간, 다른 시점. eta 가 0.83 → 0.47 로 떨어지고 RSTER 이 1.20 → 0.36 으로 무너진다. 약이 나빠진 게 아니라 기하가 나빠졌다.
• S8 vs S8b — 관류가 곧 항생제다. 약도 용량도 기간도 같다. 혈관재생술만 추가하니 저수지가 8.0e8 → 5.6e-8 로 16 log 이동한다. IWGDF 지침이 관류 평가를 앞세우는 이유가 이 한 줄로 나온다.
• S2 는 임상적으로 가장 위험한 시나리오다. 소파술 없이 6주 반코마이신을 주면 치료 종료 시 CRP 는 130 mg/L 로 오르고 eGFR 은 90 → 65.6 으로 떨어지는데, 세균은 5.4e9 로 남아 있다. 독성만 지불하고 아무것도 사지 못한 경우다.

P(rpoB 돌연변이 존재) = 1 − exp(−FMUT · B_total),  FMUT = 1e-8/division

만성 골수염의 전형적 세균 부하는 1e8~1e9 다. 따라서 리팜핀 단독은 '위험한 선택'이 아니라 실패 예약이다. 시뮬레이션에서 S6(소파술 없는 리팜핀 단독)은 야생형을 2 log 줄이면서 rpoB 아집단을 log 1.0 → log 8.65 로 밀어올린다 — 치환 완료.

임플란트 유지 (DAIR, 3 log 소파):

RSTER > 1 인 요법은 문턱을 갖는다 — 2주는 부족하고 4주부터 저수지가 1 CFU 아래로 떨어지며 그 뒤로는 더 늘려도 달라지지 않는다.

RSTER < 1 인 요법은 기간에 단조롭게 반응하지 않는다 — 2주에서 26주로 갈수록 저수지가 오히려 커진다 (6.2e7 → 4.7e9). 기간이 부족한 것이 아니라 무관하다. 그때 필요한 것은 더 긴 항생제가 아니라 다시 수술방이다.

임플란트 제거 + 근치적 소파 (5.5 log), 리팜핀 없음:

"근치적 소파 후 6주"라는 임상 표준이 모델에서 유도된다 — 4주는 경계선, 6주부터 안전, 12주는 추가 이득 없음. DATIPO (PMID 34042388) 와 OVIVA (PMID 30699315) 가 각각 6주 쪽과 기간 단축 쪽에서 얻은 결과의 구조적 이유가 이 표다.

S7: 시멘트에 반코마이신 2 g, 소파술 없음. 창상액 농도는 실제로 매우 높다.

MIC 의 35배에 도달해도 바이오필름 살균은 0.474/d 로 바이오필름 성장속도 0.72/d 를 넘지 못하고, 지속체 살균은 0.028/d 로 사실상 0 이다. 바이오필름은 줄어들지 않는다.

천장이 농도가 아니라 Emax 이기 때문이다. 공간 벌점은 국소 투여로 우회할 수 있지만 표현형 벌점은 우회할 수 없다. 항생제 함침 시멘트는 소파술의 보조이지 소파술의 대체가 아니라는 것이, 여기서는 임상 경험이 아니라 방정식의 결과다.

완치된 시나리오(S3·S4·S5·S8b·S11)의 치료 종료 시점: CRP 8.3 mg/L (정상화) · ESR 19~22 mm/h (아직 상승). 실패한 시나리오: CRP 126~131 mg/L.

• CRP 반감기 19시간 → 빠르고 유용하다.
• ESR 반감기 약 10일 → 나았는데도 수 주 동안 높게 남는다. 완치 판정 지표로 부적합.
• 그리고 CRP 는 저수지를 보지 못한다. 부유 세균과 사이토카인을 따라가므로 바이오필름이 그대로 남아 있어도 정상화될 수 있다. "염증 수치가 떨어졌으니 끊어도 된다"가 위험한 이유가 이 두 곡선의 어긋남이다 (Shiny 탭 ⑦-(b)).

• 반코마이신: eGFR 90 → 65.6 (S2/S3). 신기능 저하가 다시 노출을 올리는 되먹임 포함.
• 리네졸리드 6주: 혈소판 250 → 215 (S5). TXD50 = 28 d 로 기간 의존성 구현.
• 리팜핀: ALT 25 → 51 (약 2배).

T* = argmax [ P_cure(T) − Σ w_k · Tox_k(T) ]

효능은 기간을 요구하고 독성은 기간이 만든다. 소파술은 P_cure(T) 곡선을 왼쪽으로 밀어 T* 를 줄인다 — 수술이 곧 독성 감축이다.

이 모델은 처음 돌렸을 때 임상적으로 틀린 답을 냈다. 고친 것을 남겨 둔다.

마지막 두 개는 방법론적으로 중요하다. 결정론적 ODE 로 멸균을 다루려면 (1) 1 CFU 아래를 성장하지 못하게 막고 (2) 그 아래는 확률로 넘겨야 한다. 이 모델은 P_relapse = 1 − exp(−PREGROW · N) (한 마리가 재감염을 일으킬 확률 0.35) 로 넘긴다.

# 기계론적 지도 렌더
dot -Tsvg com_qsp_model.dot -o com_qsp_model.svg
dot -Tpng -Gdpi=150 com_qsp_model.dot -o com_qsp_model.png

# 구조 진단 + 14 시나리오 + 기간 스윕 전체 실행
Rscript -e 'options(com.autorun = TRUE); source("com_mrgsolve_model.R")'

# 개별 시나리오
Rscript -e 'source("com_mrgsolve_model.R"); summarise_scn(scn04())'

# Shiny 대시보드 (10 탭)
Rscript -e 'shiny::runApp("com_shiny_app.R", port = 8080)'

의존성: mrgsolve (>= 2.0), shiny, Graphviz dot. Graphviz 는 한국어 렌더링을 위해 fonts-nanum 이 필요하다.

• 단일 병소 · 단일 균종. 복합균 감염(당뇨발·압박궤양)과 균종 간 상호작용은 없다.
• 공간이 1차원 평균장이다. eta 는 균질 슬래브의 정상해이므로 실제 격리골의 불규칙한 기하·다중 병소·부분 관류는 하나의 L 로 뭉개진다.
• 저수지가 1 CFU 근처일 때는 결정론적 해가 의미를 잃는다. 그 영역은 P_relapse = 1 − exp(−p·N) 로 넘기지만, 진짜로 필요한 것은 확률 과정 시뮬레이션이다. S6b 가 정확히 그 영역에 있다 (저수지 4.8e-7 → 결정론적으로는 완치지만 실제로는 도박).
• 파라미터는 개별 환자에 적합된 것이 아니다. 공개 문헌 범위에서 고른 설명용 값이며, 임상시험 결과와 대조해 정성적 순서를 맞춘 수준이다.
• 면역은 호중구 중심으로 축약되어 있다. 적응면역·항체·백신 접근은 없다.
• 골 유합·기능 회복은 BM·PAIN 으로만 대리되며 실제 재건 결과와는 거리가 있다.

교육 및 연구 목적의 반정량적 QSP 모델이다. 공개 문헌을 바탕으로 구성했으나 독립적으로 검증·인증되지 않았으며, 실제 임상 의사결정, 처방, 규제 제출에 사용해서는 안 된다. 파라미터와 가정은 설명을 위한 근사치이며, 실제 환자 데이터에 대한 적합·검증이 별도로 필요하다.

근거 문헌 85편은 com_references.md 에 PubMed 링크와 함께 정리되어 있으며, 모델 방정식 → 근거 문헌 대응표도 같은 파일에 있다.