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자궁경부암 (Cervical Cancer) QSP 모델

분류: 부인종양학(Gynecologic Oncology) | 약어: CC | 날짜: 2026-07-01

QSP 기계론적 지도

질환 개요

자궁경부암은 전 세계 여성암 4위를 차지하며, 연간 약 66만 명이 진단되고 35만 명이 사망한다(GLOBOCAN 2020). 사실상 모든 증례가 **고위험군 인유두종바이러스(High-risk HPV, 특히 HPV16/18)**의 지속 감염에서 기인하며, 다음의 병태생리적 특징을 갖는다:

  • HPV E6/E7 종양유전자: E6은 E6AP를 매개로 p53을 유비퀴틴-프로테아좀 경로로 분해시켜 G1 체크포인트를 소실시키고, E7은 pRb에 결합해 E2F를 방출함으로써 세포주기를 통제 불능 상태로 만든다.
  • 바이러스 유전체 통합(Integration): 에피솜 상태에서 숙주 유전체로 통합되며 E2 억제인자가 소실되어 E6/E7이 과발현된다.
  • CIN 진행 연속체: CIN1(경도)→CIN2(중등도)→CIN3/CIS(고도/상피내암)를 거쳐 기저막을 침범하는 침윤암으로 진행하며, p16INK4a 과발현이 대리 표지자로 활용된다.
  • 선별검사로 예방 가능: Pap도말세포검사·HPV 병행검사와 HPV 백신 접종으로 발생률을 획기적으로 낮출 수 있는 대표적 예방 가능 암종이다.
  • 진단 시 병기 분포: 선별검사 미비 지역에서는 국소진행성(FIGO IB3-IVA) 상태로 진단되는 경우가 많아 동시화학방사선(CCRT)이 표준치료의 근간이 된다.

치료 패러다임 전환

2014년 GOG-240(Tewari, NEJM)이 재발/전이성 질환에서 베바시주맙의 생존 이득을 입증한 이후, 2021년 KEYNOTE-826(Colombo, NEJM)이 PD-L1 CPS≥1 1차 치료에 펨브롤리주맙을 편입시켰고, 2024년 KEYNOTE-A18(Lorusso, Lancet)이 국소진행성 고위험군의 동시화학방사선에 펨브롤리주맙을 추가하여 표준치료 패러다임을 근본적으로 바꾸었다. 2차 이상 재발/전이성 질환에서는 조직인자(Tissue Factor) 표적 항체-약물 접합체 티소투맙 베도틴(innovaTV 204/301)이 새로운 치료 축으로 자리잡았다.

11대 기계론적 서브시스템

# 클러스터 핵심 구성요소
1 HPV 종양유전 경로 HPV16/18 E6/E7, E6AP, p53 분해, pRb-E2F 축, 바이러스 통합, CIN1/2/3, p16INK4a, 텔로머라제
2 세포주기/증식/아폽토시스 회피 Cyclin E/D1, CDK2/4/6, p21, p27, PIK3CA, AKT/mTOR, BCL-2/BAX, Survivin, 캐스파제
3 종양 미세환경/면역회피 PD-L1/PD-1, CD8+T, Treg, MDSC, TAM, IDO1, MHC-I 하향조절(E7 매개), T세포 소진
4 혈관신생 HIF-1α, VEGF-A, VEGFR1/2, 종양 저산소증, 베바시주맙
5 침습/전이/병기 EMT, MMP-2/9, 림프혈관침범(LVSI), 골반·대동맥주위 림프절, FIGO 2018 병기
6 백금 기반 동시화학방사선 PK/PD 시스플라틴(주간 40mg/m²), 백금-DNA 부가물, NER, 방사선 증감
7 방사선치료 EBRT+근접치료, LQ 모델(α/β=10Gy), TCP, 재산소화, 가속 재증식
8 면역관문억제제 PK/PD 펨브롤리주맙, PD-1 수용체 점유, T세포 재활성화, CPS 점수
9 항체-약물 접합체 PK/PD 티소투맙 베도틴, 조직인자(TF) 표적, MMAE 방출, 미세소관 붕괴, 방관자 살해
10 임상 엔드포인트/바이오마커 SCC-Ag, HPV 바이러스 부하, RECIST 1.1, PFS, OS, 병리학적 완전관해
11 선별검사/예방(맥락) HPV 백신, Pap/HPV 병행검사, 콜포스코피, LEEP/원추절제술

19구획 ODE 모델

# 구획 (기호) 설명
1 CIS_C1 시스플라틴 중심 구획
2 CIS_C2 시스플라틴 말초 구획
3 PAC_C1 파클리탁셀 중심 구획 (재발/전이성 간헐 화학요법)
4 PAC_C2 파클리탁셀 말초 구획
5 BEV_C1 베바시주맙 중심 구획
6 BEV_C2 베바시주맙 말초 구획
7 PEMBRO_C1 펨브롤리주맙 중심 구획
8 PEMBRO_C2 펨브롤리주맙 말초 구획
9 TV_ADC_C1 티소투맙 베도틴(ADC) 중심 구획
10 TV_ADC_C2 티소투맙 베도틴(ADC) 말초 구획
11 MMAE_free 유리 종양내 MMAE 페이로드 (상대값)
12 VEGF 유리 VEGF-A 농도 (ng/mL)
13 Pt_DNA 백금-DNA 부가물 (상대값, 0-1)
14 RT_SF 누적 방사선 손상 (LQ 모델, 상대값)
15 TV 종양 부피 (cm³, Gompertz 모델)
16 SCCAg SCC-Ag 혈청 (ng/mL)
17 HPVload HPV 바이러스 부하 (상대 log10 copies)
18 CD8T CD8+ T세포 (상대값)
19 PDL1_exp 종양 PD-L1 발현 (상대값, CPS 유사)

6가지 치료 시나리오 — 2년 시뮬레이션

# 시나리오 약물/방사선 근거 임상시험 적응증
S1 무치료 — 자연 경과 —
S2 시스플라틴 동시화학방사선(CCRT) Cisplatin 40mg/m² 주간×6 + EBRT/근접치료 RTOG-90-01 (Morris 1999/Eifel 2004 NEJM/JCO) 국소진행성 표준
S3 CCRT + 펨브롤리주맙 (동시+유지) +Pembro 200mg q3w KEYNOTE-A18 (Lorusso 2024 Lancet) 국소진행성 고위험
S4 백금+파클리탁셀+베바시주맙 Cis/Carbo+Pacli+Bev 15mg/kg q3w GOG-240 (Tewari 2014 NEJM) 재발/전이성 1차
S5 티소투맙 베도틴 단독 TV-ADC 2.0mg/kg q3w innovaTV 301 (Vergote 2024 NEJM) 재발/전이성 2차 이상
S6 백금+파클리탁셀+베바시주맙+펨브롤리주맙 4제 병용 KEYNOTE-826 (Colombo 2021 NEJM) 재발/전이성 1차, CPS≥1

주요 파라미터 보정

파라미터 값 출처
시스플라틴 표준 용량 40mg/m² 주간 IV ×5-6 (CCRT 동시) Rose 1999 NEJM (GOG-120)
시스플라틴 CL ~30 L/h (총 백금 기준) Reece 1987 J Clin Oncol
방사선 LQ α/β 10 Gy (자궁경부 편평상피암) Fowler 1989 Br J Radiol
EBRT + 근접치료 총선량 EQD2 ≥85Gy (HR-CTV) Pötter 2018/2021 (EMBRACE-I/II)
베바시주맙 t½ ~20일 (IgG1) Lu 2008 Cancer Chemother Pharmacol
펨브롤리주맙 t½ ~22일, 선형 PK Ahamadi 2017 CPT:PSP
티소투맙 베도틴 용량 2.0mg/kg q3w IV Coleman 2021 Lancet Oncol (innovaTV 204)
SCC-Ag t½ ~2.8일 Gaarenstroom 2000 Int J Gynecol Cancer
RTOG-90-01 결과 동시화학방사선 OS 우위 Eifel 2004 J Clin Oncol
GOG-240 mOS 16.8 vs 13.3개월 (HR 0.71) Tewari 2014 NEJM
KEYNOTE-826 결과 mOS 개선, CPS≥1군 최대 이득 Colombo 2021 NEJM
KEYNOTE-A18 mPFS HR 0.70 (고위험 국소진행성) Lorusso 2024 Lancet
innovaTV 301 mOS 11.5 vs 9.5개월 (HR 0.70) Vergote 2024 NEJM

Shiny 앱 탭 구성

탭 내용
① 환자 프로파일 FIGO 병기, PD-L1 CPS 상태, 초기 SCC-Ag, CCRT 여부, 치료 적합성 매트릭스
② 약물 PK 시스플라틴·파클리탁셀·펨브롤리주맙·티소투맙 베도틴·베바시주맙 시간-농도 곡선
③ PD 주요지표 백금-DNA 부가물, 누적 방사선 손상(LQ), CD8+ T세포, 종양 PD-L1 발현
④ 임상 엔드포인트 종양 부피 Gompertz 곡선, RECIST 분류, 최선 반응%, 추정 PFS
⑤ 시나리오 비교 6가지 치료 시나리오 종양·SCC-Ag 비교, 요약 테이블
⑥ 바이오마커 종합 바이오마커 6개 패널, 병기별 치료 알고리즘, 임상시험 참조 수치

QSP 모델 파일

구성요소 파일 사양
🗺️ 기계론적 지도 (DOT) cc_qsp_model.dot 150+ 노드, 11클러스터 (fdp 레이아웃)
🖼️ 기계론적 지도 (SVG) cc_qsp_model.svg 벡터 이미지
🖼️ 기계론적 지도 (PNG) cc_qsp_model.png 150 dpi 래스터 이미지
⚙️ mrgsolve ODE 모델 cc_mrgsolve_model.R 19구획 ODE, 6치료 시나리오, RTOG-90-01/GOG-240/KEYNOTE-A18/826/innovaTV 301 보정
📊 Shiny 대시보드 cc_shiny_app.R 6탭 인터랙티브 대시보드
📚 참고문헌 cc_references.md 63개 PubMed 인용 (15개 섹션)

Shiny 앱 실행 방법

# 필수 패키지 설치
install.packages(c("shiny", "shinydashboard", "mrgsolve", "dplyr",
                   "ggplot2", "tidyr", "DT", "plotly", "patchwork"))

# 앱 실행
shiny::runApp("cervical-cancer/cc_shiny_app.R")

자궁경부암 QSP 모델 | Cervical Cancer (HPV-driven) QSP | 2026-07-01 | Claude Code Routine