지연성 뇌허혈(DCI)을 "지주막하 혈액 → 혈관경련 → 허혈"의 사슬로 놓지 않고, 하나의 세동맥 확장 예비능(vasodilatory reserve)을 네 소비자가 나눠 쓰는 구조로 놓는다. 그러면 클라조센탄이 혈관조영상 혈관경련을 65% 줄이고도 3개월 결과를 전혀 바꾸지 못한 이유가 가정이 아니라 계산 결과로 나온다.

뇌혈관 저항을 직렬 3요소로 쪼갠다.

R_large   전도동맥.  단, r⁻⁴ 를 따르는 것은 경련 구간(FSEG = 0.33)뿐이다
RA        세동맥.    유일하게 조절 가능한 요소.  RA0 0.85 → RAmin 0.20
R_micro   미세혈관 + 모세혈관

자동조절:  RA_desired = CPP/CBF_target − R_large − R_micro
           RA         = AREG·clamp(RA_desired) + (1−AREG)·RA0
           CBF        = CPP / (R_large + RA + R_micro)

예비능    = RA0 − RAmin = 0.65 저항단위

이 하나의 예비능을 넷이 나눠 쓴다.

한 소비자에서 종말점으로 가는 사상(mapping)은 비선형이고 문맥 의존적이다. 같은 33% 구경 감소가, 예비능이 온전한 환자에서는 무해하고 이미 미세혈전에 예비능을 써버린 환자에서는 경색을 만든다. 한 소비자를 막는 약은 그 소비자가 마침 한계 소비자(marginal consumer)였던 부분집합에서만 듣는다. 이것이 약이 혈관조영을 이기고 임상시험에 지는 구조적 이유다.

Jespersen & Østergaard의 통과시간 이질성(CTH) 이론을 그대로 넣는다.

CTH    = (RMIC − 1) + 2.5·MTHR
OEFmax = 0.85 / (1 + 1.75·CTH)
ISCH   = 1 − DO2·OEFmax / CMRO2,       DO2 = CBF × CaO2

균질한 혈관망에서 충분했던 CBF가 막힌 혈관망에서는 충분하지 않다. 이 항 때문에 미세혈전과 페리사이트 긴장이 1급 소비자가 되고, 빈혈(CaO2)과 발열(CMRO2)이 혈관경련과 정확히 같은 노드로 들어온다.

모델 어디에도 "4일" 스위치가 없다. 시간창은 전이 사슬과 유도성 싱크의 합성곱이다.

CLOT --k_mat 0.25--> RBCL --k_hem 0.23--> OXYHB --(HP · CD163 · HO-1 · CSF)-->
                     ↑ 적혈구가 먼저 용혈에 들어가야 한다 = 지연
                                        ↑ HO-1은 유도성, t½ 1.9 d = 지체

여기서 두 가지가 바로 따라 나온다. 출혈량이 많으면 정점이 더 이르고 더 높다. 그리고 CSF 배액은 효과기를 막는 것이 아니라 입력 함수를 절단한다 — 구조적으로 다른 개입이며, 하류 차단제와 교환 가능하지 않다.

아래 숫자는 전부 sah_reference_check.py (numpy/RK4 독립 구현, 가상환자 900명, dt 0.01일)가 산출한 것이고 전체 출력은 sah_reference_check_output.txt에 그대로 있다.

TCD 유속이 경색과 사실상 무상관인 것은 우연이 아니다. 유속은 Q/A 이므로 심하게 경련하고 심하게 저관류된 혈관은 오히려 낮게 읽힌다. 진단 성능도 그대로 갈린다.

PbtO2가 이기는 이유는 그것이 공유 노드 자체를 재기 때문이다. TCD는 네 소비자 중 하나만, 그것도 흐름에 교란된 형태로 본다.

대혈관은 확실히 가장 큰 소비자다. 그러나 전 뇌혈관 저항 중 경련 구간의 몫은 0일 15.0% → 6일 37.3% 이고, 나머지 63%는 다른 곳에 있다. 그리고 "가장 큼"과 "막으면 종말점이 움직임"은 같은 말이 아니다 — 그것이 다음 표다.

두 가지가 여기서 나온다.

(a) 결과 종말점의 천장. DCI를 0%까지 완전히 없애도 불량 결과는 기저의 41.8%까지만 내려간다. 남는 58%는 초기 뇌손상(EBI)과 비-DCI 채널이다. 이것이 DCI를 표적으로 하는 어떤 약에도 걸려 있는 하드 실링이다 — 시험이 왜 자꾸 실패하는지에 대한 정량적 답.

(b) 완벽함과 실제 사이의 간격. 대혈관 소비자를 완벽히 없애면 결과 RR 0.61이다. 클라조센탄은 같은 소비자를 부분적으로 없애고 결과 RR 1.07을 낸다. 그 간격이 중복성 + 위해 채널이다.

경로 두 개를 동시에 막는 실험은 상가 이하(sub-additive) 로 나왔다(단독 0.651 + 0.655 = 1.307 vs 동시 1.000). 완벽 차단은 하나만으로도 DCI의 대부분을 없애기 때문에 천장에 부딪힌다. 즉 이 모델에서 단일 표적이 실패하는 이유는 "경로가 상승작용해서"가 아니라 실제 약이 완벽 차단에 한참 못 미치고, 종말점에는 DCI 밖의 천장이 따로 있어서다.

중등–중증 혈관조영 경련   65.3%  →  21.6%     (RR 0.33 ; CONSCIOUS-1 목표 0.35)
최대 구경 감소(중앙값)     37%   →   25%
DCI                        26.4%  →  16.6%     (RR 0.63)
불량 결과                  29.5%  →  31.6%     (RR 1.07 ; CONSCIOUS-2 목표 ~1.05)

반사실(counterfactual): 위해 채널만 끄면 불량 결과 18.6% (RR 0.63)

즉 혈관조영 효과는 진짜이고, 종말점 효과는 먼저 중복성에, 다음으로 위해 채널에 먹힌다. 위해 채널은 세 갈래로 같은 노드에 들어간다: 수액 정체 → 폐부종 → PaO2↓, 저혈압 → CPP↓, 혈액희석 → CaO2↓. 마지막 것이 특히 조용하다 — 산소 함량을 깎는 것은 저항을 건드리는 것과 정확히 같은 효과다. 모델의 수액 정체 부담은 중앙값 0.00 → 0.75 (IQR 0.47–1.15)로 올라가고, 임계값을 1.50으로 잡으면 13.6%가 넘는다.

예측대로 출혈량이 많으면 더 이르고 더 높다. 층별 DCI 발생률:

• modified Fisher: mF1 2.3% · mF2 11.9% · mF3 18.0% · mF4 50.0%
• Hp 유전형: Hp1-1/1-2 25.8% vs Hp2-2 27.7%
• 자동조절능 3분위: 하위 34.3% · 중위 26.3% · 상위 18.7%

빈혈군만 수혈하면 DCI 48.9% → 42.6% (RR 0.87). 혈관을 하나도 건드리지 않고 얻은 값이다.

니모디핀 없음  : 경련 72.9%  DCI 34.4%  불량결과 36.8%   (4-11일 평균 CPP 85.4)
경구 니모디핀  : 경련 65.3%  DCI 26.4%  불량결과 29.5%   (CPP 82.7)   RR 0.80
정주 니모디핀  : 경련 65.0%  DCI 30.7%  불량결과 32.8%   (CPP 76.3)   RR 0.89

노출은 사실상 같고(Css 약 48 ng/mL), 경련 감소도 같다. 갈리는 것은 CPP 하나다. 같은 약, 같은 표적, 다른 노선 — 그리고 다른 결론.

마지막 행이 CLAIM 1의 마무리다. 세 경로를 동시에 치면 DCI는 26.4% → 3.1% 로 떨어지는데 불량 결과는 20%만 개선된다 — 다시 그 천장이다.

• TCD > 120 cm/s: 중앙값 3.4일 · PbtO2 < 20 mmHg: 2.9일 · 경색 시작: 6.4일
• 저나트륨혈증 < 135 mmol/L 30.1% · < 130 mmol/L 4.6%
• 누적 SD 횟수 중앙값 6회 (DCI군 65회 vs 비DCI군 4회)
• 자동조절능 최저값 중앙값 0.59 (DCI군 0.33 vs 비DCI군 0.67)

S1 지지요법만 · S2 경구 니모디핀(표준) · S3 정주 니모디핀 · S4/S5 클라조센탄 15 / 5 mg/h · S6 실로스타졸 · S7 심바스타틴 · S8 조기 요추 배액 · S9 척수강내 니카르디핀 · S10 유도 고혈압 · S11 밀리논 · S12 케타민 · S13 수혈 · S14 3제 병용 · S15 전체 스택

1. 니모디핀의 결과 개선폭이 얕다. RR 0.80 대 Cochrane 0.67. 방향은 맞고 크기가 작다. 모델에서 니모디핀의 이득은 미세혈관·SD·경색전환 경로로만 들어가는데, 문헌의 0.67에는 이 모델이 담지 않은 성분이 포함되어 있을 수 있다.
2. 혈관조영 경련 없는 DCI가 적다. 10.9% 대 문헌 20–30%. 미세혈전·SD 경로를 더 키우면 맞출 수 있으나 전체 DCI 발생률이 목표를 넘는다. 발생률을 맞추는 쪽을 택했다.
3. "임의의 혈관경련(≥25% 감소)"이 85.4%로 높다. 문헌의 60–70%와 어긋나는데, 이는 모델이 가장 심하게 영향받은 영역 하나를 대표 구획으로 삼기 때문이다. 임상시험 정의와 맞추는 지표는 ≥33%(중등–중증)이며 그것은 65.3%로 일치한다.
4. modified Fisher 양극단이 벌어져 있다. mF1 2.3%(문헌 약 6–12%), mF4 50.0%(문헌 약 35–40%). 순서는 단조롭게 맞지만 기울기가 급하다.
5. 저나트륨혈증 < 130 이 낮다. 4.6% 대 문헌 10–20%.
6. 가설이 재현되지 않은 항목 — 유도 고혈압의 자동조절 의존성. 모델을 만들 때 "압력 수동(AREG 낮음) 환자에서만 유도 고혈압이 듣는다"를 예측했는데 계산은 반대로 나왔다(유도 고혈압 DCI RR: 자동조절 손상군 0.73 vs 온전군 0.62; 밀리논은 0.75 vs 0.60). 이 구조에서는 MAP 상승이 언제나 CPP와 최대 달성 가능 혈류를 올리고, 자동조절 손상군은 애초에 여유가 적어 상대 이득이 작다. HIMALAIA 무효를 자동조절 층화로 설명하려는 가설은 이 모델에서 지지되지 않는다 — 실패한 예측으로 남긴다.
7. 위해 채널을 폐 합병증 발생률로 읽어서는 안 된다. FLUID에 개인별 감수성을 넣었지만(클라조센탄군 중앙값 0.75, IQR 0.47–1.15) 임계값을 임상 폐 합병증률 (CONSCIOUS-2 약 8% vs 3%)에 맞춰 보정하지는 않았다. 위해 항의 크기는 CONSCIOUS-2의 결과 무효를 재현하도록 맞춘 것이며, 폐부종 발생률 자체의 예측에는 쓸 수 없다.
8. 비-DCI 경색(수술 관련·EBI 관련)을 별도 상태로 두지 않았다. 경색 용적은 DCI 경로만 채운다. 결과 로짓의 EBI 항이 그 몫을 대신 담고 있다.

# 지도
dot -Tsvg sah_qsp_model.dot -o sah_qsp_model.svg
dot -Tpng -Gdpi=150 sah_qsp_model.dot -o sah_qsp_model.png

# 위 README의 모든 숫자 (numpy만 필요, 약 10분)
python3 sah_reference_check.py

# mrgsolve 모델
Rscript -e 'source("sah_mrgsolve_model.R"); print(sah_run_all(300)$scenarios)'

# 대시보드
Rscript -e 'shiny::runApp("sah_shiny_app.R")'

교육·연구 목적의 반정량적 QSP 모델이다. 공개 문헌과 임상시험 데이터로 구성했으나 독립적으로 검증·인증되지 않았으며 임상 의사결정·처방·규제 제출에 사용해서는 안 된다. 파라미터는 설명을 위한 근사치이고, 특히 위 "어긋나는 지점" 8개 항목은 이 모델로 답해서는 안 되는 질문의 목록이다.