_{전체 해상도 SVG 보기 · 246 노드 · 409 간선 · 16 클러스터 (15 기전 + 1 범례)}

경색은 "동맥이 막혀서 근육이 죽었다"가 아니다. 두 개의 경주(race)와 하나의 분기(bifurcation)다.

경주 1 (분–시간). 괴사의 파면(wavefront)이 심내막에서 심외막으로 기어간다. 그 속도는 잔여 부수혈류가 기초(basal) 대사 요구에 얼마나 못 미치는지로 정해진다 — 안정시 요구가 아니라 기초 요구다. 기초 요구를 지불할 수 있는 조직은 수축을 멈추고 무한히 살아남고(동면), 지불할 수 없는 조직은 죽는다. 이 경주의 상대는 재관류까지의 시간이다.

경주 2 (재관류 후 첫 몇 분). 허혈은 두 가지를 남긴다. 산(H⁺) 은 미토콘드리아 투과성 전이 공극(mPTP)을 닫아 두고, 숙신산 은 산소가 돌아오는 순간 산화제 폭발이 된다. 혈류를 복구하면 산이 씻겨 나가고 숙신산에 불이 붙는다 — 같은 순간에. 재관류는 치료이면서 동시에 두 번째 손상이다.

분기 (주–개월). Laplace 벽응력 → 확장 → 더 큰 벽응력은 정귀환이다. 구심성·이심성 비대는 이를 상쇄하는 부귀환이다. 그리고 흉터는 비대할 수 없다 — 보상은 살아남은 심근의 몫이다. 그러므로 어떤 경색이 안정된 심실로 수렴하느냐 심부전으로 발산하느냐는 용량의 문제가 아니라 두 속도의 경주다.

이 저장소의 다른 모델들과 마찬가지로, 중요한 것은 "무엇을 넣었는가"가 아니라 "무엇을 넣지 않았는데도 나왔는가" 입니다. 파라미터 목록에는 다음이 존재하지 않습니다:

• golden_hour — 황금시간 상수
• critical_infarct_size — 임계 경색 크기
• no_reflow_switch — no-reflow 스위치
• reperfusion_injury_fraction — 재관류 손상 분율
• therapeutic_window — 심근보호 시간창
• severity — 중증도 척도

그런데 아래 결과는 전부 나옵니다.

모든 수치는 ami_reference_check.py가 실제로 계산한 것이며, 전체 출력은 ami_reference_output.txt에 있습니다. 손으로 적어 넣은 숫자는 없습니다.

python3 ami_reference_check.py          # 전체 실험
python3 ami_reference_check.py 2 8      # 실험 2와 8만
dot -Tsvg ami_qsp_model.dot -o ami_qsp_model.svg

library(mrgsolve)
mod <- mread("ami_mrgsolve_model.R")
mod %>% param(T_PCI = 1.5, T_ASA = 1, T_TIC = 1, T_HEP = 1,
              T_RAM = 24, T_MET_PO = 24, T_EPL = 48, T_EMP = 24) %>%
        mrgsim(end = 24*180, delta = 0.05) %>% plot(IS + MVO_LV + EF + EDV ~ time)

위험 영역(AAR)을 5개 관통벽 층으로 나눕니다. 층 사이의 유일한 차이는 부수혈류이며(GC = 0.05 / 0.35 / 0.75 / 1.35 / 2.50), 파면의 나머지는 전부 그 기울기의 귀결입니다.

층 블록 (8 × 5 = 40)   E 에너지 충전도 · G 글리코겐 · H 산 · C 칼슘 ·
                        P mPTP 개방 · NI 허혈성 괴사 · NR 재관류성 괴사 · SUC 숙신산
전역 (29)              ROS MVO THR PLN PLG FIB PAI DAMP NEU M1 M2 IL1 IL6 CRP
                        TGF MYOF COL MMP EDVS MASS THIN STUN NE ANG ALD BNP VOL
                        TNI CKMB
약동학 (13)            TNK×2 · 티카그렐러×2 · 메토프롤롤×2 · 라미프릴×2 ·
                        에플레레논 · 엠파글리플로진 · 콜히친 · 항IL-1β · CsA

EDVS는 관찰되는 확장말기 용적이 아니라 구조적(무부하) 실강 크기입니다. 관찰 EDV는 EDVS를 실제 충만압에 따라 확장기 압-용적 곡선 위로 이동시킨 값이며, 그래서 변수 하나가 1일차 확장(불완전 배출 → 충만압 상승)과 6개월 확장 (EDVS 자체의 성장)을 뒤섞지 않고 함께 담습니다.

재형성 결과를 믿으려면 먼저 경색이 없을 때 아무 일도 일어나지 않아야 합니다. 벽응력 설정점·수축력·심박출량은 타이핑해 넣지 않고 기저 기하로부터 유도합니다.

1년 EDV 표류 0.06%. 아래의 모든 재형성 결과는 이 기준선 위에서 읽습니다.

완전 폐색, 재관류 없음. 층별 부수혈류는 0.005 / 0.035 / 0.075 / 0.135 / 0.250, 기초 대사 요구는 0.200입니다. 어느 층이 먼저 죽는지 모델에 알려 준 곳은 없습니다.

• 최종 경색 크기의 25%는 72분, 50%는 123분, 75%는 219분, 90%는 291분에 완성됩니다.
• 48시간 최종 경색 = 28.00 %LV = 위험 영역의 80.0%.
• 심외막하층은 0.1%만 죽습니다. 기초 요구를 지불할 수 있기 때문입니다. Reimer–Jennings가 개에서 측정한 "생존 테두리"이며, 파라미터 목록에는 없습니다.

같은 모델, 같은 파라미터. T_PCI만 움직입니다.

지연 30분을 줄일 때 구제되는 근육:

첫 한 시간의 30분은 8시간째의 30분보다 약 270배 값이 나갑니다. 모델은 "황금시간"이라는 말을 들어 본 적이 없습니다 — 파면이 이미 지나갔을 뿐입니다.

재관류 손상 분율도 비단조입니다: 30–60분에 43–51%로 정점을 찍고 240분 이후 14%로 떨어집니다. 파면이 도착하기 전에는 구할 것이 없고, 지나간 뒤에는 남은 것이 없습니다.

COLL = 0.30에서 6시간 지연(13.99 %LV)이 COLL = 0.02에서 1시간 지연 (16.98 %LV)보다 근육을 덜 잃습니다. "황금시간"은 시계의 성질이 아니라 그 환자의 부수혈관 상태입니다. COLL = 0.02에서는 생존 테두리가 사라지고 위험 영역의 100%가 죽습니다.

공극은 gate = 1/(1 + H/HP50)로 산에 의해 닫혀 있고, 산은 혈류로만 씻깁니다. 90분 재관류, 심내막하층(L1), 재관류 시점 기준 분 단위:

산이 씻겨 나가면서 관문이 0.29 → 0.83으로 열리고, 같은 창에서 숙신산이 연소되어 ROS가 정점을 찍고, 공극은 재관류 후 10–40분에 열립니다. 30분 안에 사실상 끝납니다. 모델에는 시간창 파라미터가 없습니다.

CsA는 공극 개방률에 (1 − csa)를 곱할 뿐입니다. 행 사이에 바뀌는 것은 시점 하나입니다. 기준: PCI 90분, CsA 없음 → 경색 13.72 %LV (재관류성 3.99).

그리고 상금의 크기는 허혈이 얼마나 길었는지에 달려 있습니다:

효과가 허혈 시간에 대해 비단조입니다. 넓은 허혈 시간대를 등록한 실용시험은 스스로 효과크기를 희석합니다. 이것은 사이클로스포린이 듣는다는 주장이 아닙니다 — CIRCUS와 CYCLE은 모두 중립이었습니다. 다만 이 모델이 예측하는 효과가 실용시험이 잃어버리기 딱 좋은 종류임을 보여 줍니다.

이것이 이 모델에서 가장 교훈적인 실험입니다. 병원 첫 접촉 45분.

Part A — 결정론적 환자 한 명 (두 팔 모두 동맥이 열림). 역전점이 PCI 관련 지연 15–30분에 나옵니다. 지침의 60–120분보다 훨씬 짧습니다. 모델이 틀린 것이 아니라 비교가 틀렸습니다. 궤적 하나는 "용해 환자의 약 40%에서 동맥이 아예 열리지 않는다"를 표현할 수 없습니다. 그리고 왜 부분 개통이 완전 개통과 거의 같은지도 여기서 보입니다 — 전방 혈류가 기초 요구(0.20)를 넘으면 파면이 멈추므로 TIMI-2 혈류만으로도 파면은 정지합니다. 이는 모델의 편법이 아니라 생리입니다.

Part B — 같은 비교를 두 하위집단 혼합으로. 가중치는 모델 파라미터가 아니라 시험에서 관찰된 개통률입니다 (보조요법 병용 용해제 90분 TIMI-3 약 60%, 일차 PCI 약 95%).

역전점 60–75분 — 지침 창(Nallamothu & Bates 60분, Pinto 40–180분) 안입니다. 중요한 것은 어디서 나왔는지입니다: 혈류 생리가 아니라 두 개의 개통률에서 나왔습니다. 역전점은 각 치료가 얼마나 잘 듣는지가 아니라 얼마나 자주 듣는지에 관한 진술입니다.

Part C — 용해 후 재폐색. 항혈소판제의 존재 이유는 항 하나(KPLT_PLN)에서 나옵니다.

플라스민이 혈소판을 활성화하므로 용해제는 스스로를 부분적으로 되돌립니다.

MVO는 자체 방정식(내피 에너지 실패·백혈구 마개·원위 색전·느린 해소)을 갖고, 혈류에 되먹임하므로 no-reflow가 스스로를 지속시킵니다. 경색 크기를 따라가도록 강제된 곳은 없습니다.

경색 크기가 0.18 %LV밖에 다르지 않은 두 환자의 MVO가 3.17 대 13.33 %LV로 4배 다릅니다. MVO/경색 비가 0.23에서 0.96까지 벌어지므로, 이 모델에서 MVO는 경색 크기의 함수가 아닙니다 — 그것이 실험의 첫 번째 논지입니다.

그러나 두 번째 논지는 모델이 재현하지 못합니다. de Waha의 2017년 통합 CMR 분석은 MVO가 경색 크기와 독립적으로 예후를 예측한다고 보고했습니다. 이 모델에서는 MVO가 4배 달라도 6개월 EDV는 2.5 mL(114.0 → 116.4)밖에 차이나지 않습니다. 이유는 구조적입니다: KMVO_R(해소율 0.012/h, 반감기 약 2.4일) 때문에 MVO가 재형성의 시간 척도(주–개월)에 닿기 전에 사라지고, 모델에는 심근내 출혈의 철 침착이나 미세혈관 소실 같은 영구적 후유 경로가 없습니다. 파라미터를 맞추지 않고 불일치로 보고합니다 — ami_references.md §14.

Laplace: σ = P·r/(2h). 확장은 r을 키워 σ를 키우고(정귀환), 비대는 h를 키워 σ를 낮춥니다(부귀환). 그리고 흉터는 비대할 수 없으므로 제동은 살아남은 분율 (1 − IS)에 비례합니다. 이 표에 GDMT는 없습니다.

안정 분기(stable branch)의 숫자만 용적으로 읽으십시오. DIVERGED로 표시된 행은 모델의 성장 한계에 도달한 것이며, 그 이후는 "이 심실은 안정되지 않는다"는 판정을 보고하는 것이지 밀리리터를 예측하는 것이 아닙니다. 모델에는 사망도, 다른 포화 기전도 없습니다.

발산 분기에서 EF가 떨어지고 BNP가 오릅니다 — 비대의 천장(MASSMAX)에 닿으면 제동이 사라지고 벽응력이 계속 올라가기 때문입니다. 보상하는 심실과 보상에 실패하는 심실이 질적으로 다른 궤적을 갖습니다.

위험 영역을 훑으면 무치료 분리선은 경색 약 4–5 %LV에 있습니다: AAR 0.05 (경색 3.65 %LV)에서 이미 13.2% 성장하고, AAR 0.10(경색 7.42 %LV)부터는 성장 천장에 도달합니다.

이 숫자를 어떻게 읽어야 하는가. 흔히 인용되는 임계 경색 크기 18–20 %LV보다 훨씬 작습니다. 그런데 인용되는 수치는 지침 치료를 받는 코호트에서 나온 것입니다. 이 표에는 GDMT가 없습니다 — 즉 ACE 억제제 이전 시대의 심실입니다. 결과 9가 정확히 그 차이를 시험하며, 치료받은 분리선은 18–20 %LV로 이동합니다.

지침 치료는 24시간에 시작합니다 — 파면이 끝난 뒤입니다. 따라서 경색 크기를 바꿀 수 없고, 실제로 바꾸지 않습니다. 바뀌는 것은 기계적 고리가 발산하는지 입니다. 모델에는 항재형성 항이 없습니다 — 확장 증폭기 상류의 수용체 차단만 있습니다.

AAR 0.35 (경색 약 19.4 %LV), PCI 3시간, GDMT는 24시간부터:

경색 크기 열을 보십시오. 소수점 둘째 자리까지 전부 같습니다. 24시간에 시작한 약이 이미 끝난 파면을 바꿀 수는 없습니다. 그런데 6개월 EDV는 835 → 137 mL로, EF는 29% → 44%로 갑니다. 그리고 약을 하나씩 더할 때마다 성장률이 42.1 → 34.0 → 19.1 → 10.1%로 단조 감소합니다.

그리고 분리선이 실제로 이동합니다 (AAR 스윕, PCI 6시간):

무치료 분리선 약 4–5 %LV → 치료 분리선 약 15–19 %LV. 치료받은 분리선이 문헌에서 인용되는 임계 경색 크기와 일치합니다 — 인용되는 수치가 치료 코호트에서 나온 것이기 때문입니다. 모델에는 항재형성 항이 없습니다. KDIL_A·KDIL_L (안지오텐신·알도스테론의 확장 증폭)과 ACEI_EMAX·MRA_EMAX(수용체 차단), 네 개의 상수뿐입니다. SAVE·AIRE·EPHESUS의 기전이 표 하나에 들어 있습니다.

모델이 틀리는 곳 하나. 베타차단제 단독은 이 모델에서 재형성을 악화시킵니다 (성장 393%, EF 0.6%). 심박수를 낮추면 심박출량이 떨어지고, 그것이 RAAS 구동을 키우기 때문입니다(Ang II 2.71 → 7.77). 급성 혈역학으로는 맞지만 임상 결과(CAPRICORN·BHAT)와는 반대이며, 모델에 베타차단제의 항부정맥·항산화·β1 수용체 상향회복·직접 역재형성 효과가 없기 때문입니다. ACEi와 병용하면 방향이 옳아지므로(ACEi 단독 42.1% → ACEi+BB 34.0%) 결함은 RAAS 차단이 없는 단독 요법 궤적에 국한됩니다. 매끄럽게 고치지 않고 그대로 보고합니다 — ami_references.md §14.

전체 수치는 ami_reference_output.txt에 있습니다.

• 실험 10 · 재관류 전 정맥 베타차단제. 메토프롤롤에는 항괴사 항이 없습니다. 관류는 대부분 확장기에 일어나므로 심박수를 낮추면 확장기가 길어져 부수혈류가 늘고, 그래서 파면이 늦어집니다. 시점 예측은 강제됩니다 — 15분에 주면 경색이 2.0% 줄고, 45분 이후에는 0.1% 이하, 동맥이 열린 뒤에는 정확히 0입니다. 방향은 METOCARD-CNIC(양성, 재관류 전) / EARLY-BAMI(중립, 늦게)의 갈림과 일치하지만, 크기는 METOCARD-CNIC이 보고한 약 20% 감소보다 훨씬 작습니다. 이 모델에서 심박수 조절이 파면에 닿는 경로는 부수혈류 하나뿐이고(기초 대사 요구는 심박수에 의존하지 않습니다), 메토프롤롤의 호중구–혈소판 응집 억제 같은 다른 기전이 없기 때문입니다. 파라미터를 맞추지 않고 불일치로 보고합니다 — ami_references.md §14 참조.
• 실험 11 · 항염 치료 — 모델이 아무 효과를 내지 못합니다 (음성 결과). 이 실험은 IL-1β 차단의 용량·시점 최적점(U자 반응)을 찾으려고 설계했습니다. 찾지 못했습니다. 투여 시점을 0.1시간부터 30일까지, 차단 강도를 0에서 0.995까지 훑어도 흉터 강도·박화·6개월 EDV·EF가 소수점 셋째 자리까지 전부 동일합니다. 이유는 구조적입니다: 흉터를 짓는 사슬은 M1 → M2 → TGF-β → 근섬유모세포 → 콜라겐이며 IL-1β를 지나지 않고, IL-1β는 MMP 활성화의 20%만 기여합니다. 즉 이 모델에는 IL-1β 차단이 붙잡을 지렛대가 없습니다. CANTOS·COLCOT의 임상 효과를 이 모델로 설명할 수 없습니다. 실험을 삭제하지 않고 음성 결과로 남겨 둡니다 — 어떤 기전을 추가해야 하는지를 가리키기 때문입니다 (ami_references.md §14).
• 실험 12 · 세척 현상 — 절반만 재현됩니다. 표지자 유리에 혈류가 곱해지므로, 재관류는 표지자 정점을 앞당깁니다: 정점 시각이 재관류 없음 6.1시간 → PCI 240분 4.9시간 → PCI 60분 3.1시간. 이것이 세척 현상의 시간 축이며 모델이 제대로 냅니다. 그러나 크기 축은 재현하지 못합니다. 정점 트로포닌은 39.7 → 50.2 → 53.5로 실제 경색 크기와 같은 순서를 유지하므로, "정점이 환자를 잘못된 순서로 세운다"는 임상 관찰은 나오지 않습니다. 게다가 AUC/경색 비도 135 → 68로 2배 변하므로 AUC 역시 큰 경색을 과소평가합니다. 두 결함 모두 WASH_FLOOR = 0.15가 너무 높아 폐색된 심근에서도 표지자가 상당히 유리되기 때문으로 보이며, 데이터에 맞추기 위해 조정하지 않았습니다.
• 실험 13 · 출혈이라는 대가. 플라스민은 관상동맥 피브린과 두개내 피브린을 구별하지 못합니다. 용해제 용량을 절반으로 줄이면 출혈 지표도 대략 절반이 되지만 개통과 근육도 함께 잃습니다 — STREAM 고령 반량 수정안이 PK/PD 사슬 하나에서 나옵니다. (표의 ICH 지수는 보고용 수치이며 검증된 위험 모형이 아닙니다.)
• 실험 14 · 구조적 민감도. 기전을 하나씩 끊습니다. 하중을 지탱하는 것은 부수혈류 기울기(끊으면 파면이 관통벽성을 잃음), 기초 요구 생존 기준, 그리고 확장 고리(끊으면 모든 경색이 6개월에 무해해짐)입니다. 산성 관문을 제거하면 괴사가 재관류 열에서 허혈 열로 이동하고 총량은 크게 변하지 않습니다 — 공극이 그냥 더 일찍 열릴 뿐이라는 내부 일관성 검사입니다.
• 실험 15 · 7개 참조 시나리오. R 모델이 재현해야 하는 숫자들입니다.

S2와 S3은 경색 크기가 같습니다(13.72). 다른 것은 24시간 이후의 약뿐이고, 6개월 EDV는 326 → 114 mL, EF는 33.4 → 44.0%입니다. S5는 심근보호(재관류 전 정맥 베타차단제 + 재관류 직전 CsA)를 더해 경색을 13.72 → 12.57 %LV (8.4%) 줄입니다. *DIV는 성장 천장에 도달한 궤적이며 밀리리터가 아니라 판정입니다.

install.packages(c("shiny","mrgsolve","dplyr","tidyr","ggplot2",
                   "DT","bslib","bsicons","scales"))
shiny::runApp("ami_shiny_app.R")

이 목록은 모델에 무엇을 물어봐서는 안 되는지를 정하기 위한 것입니다.

• 사건 발생률을 계산하지 않습니다. 출력은 경색 크기·MVO·EF·EDV·BNP·흉터 강도까지입니다. 대리지표에서 사망·심부전 입원으로 넘어가는 단계는 구현되어 있지 않습니다. 지도의 클러스터 15는 인과 경로를 보여 주기 위한 것입니다.
• 부정맥 동역학이 없습니다. VF는 사건이지 상태변수가 아니며, 이 모델의 시간 척도(시–월)와 맞지 않습니다.
• 관상동맥 해부의 공간 구조가 없습니다. 위험 영역은 스칼라 AAR 하나이며 LAD/RCA/LCx의 차이나 다혈관 질환은 없습니다. 우심실 경색도 없습니다.
• 재형성 분리선의 절대 위치가 정량 보정되지 않았습니다 (위 결과 8의 한계).
• 동반질환이 없습니다. 공변량은 AGE·PRECOND·COLL 셋뿐입니다.
• 집단 이질성이 없습니다. 실험 6의 혼합은 보고 단계에서 두 궤적을 가중한 것이며 ODE 안의 확률 과정이 아닙니다.

전체 목록과 문헌과 어긋나는 지점은 ami_references.md §14–15에 있습니다.

교육 및 연구 목적의 정성적·반정량적 QSP 모델입니다. 공개 문헌과 임상시험 데이터를 바탕으로 구성했으나 독립적으로 검증·인증되지 않았으며, 실제 임상 의사결정, 처방, 또는 규제 제출에 직접 사용해서는 안 됩니다. 파라미터와 가정은 설명을 위한 근사치이며 실제 환자 데이터에 대한 적합·검증이 별도로 필요합니다.